瘦素、脂聯素、游離脂肪酸與2 型糖尿病肝郁脾虛證的關系

王 磊，朱 斌，秦靈靈，婁錫恩，盧雯玲，劉美靜，劉銅華?

（1.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京 100050；3.北京中醫藥大學，北京 100029）

近年研究顯示瘦素、脂聯素、游離脂肪酸水平與2 型糖尿病關系密切，脂聯素、血游離脂肪酸、瘦素水平異常， 可引起其他諸多因子的分泌及表達異常，誘發糖脂代謝紊亂、胰島素分泌及功能異常、炎癥反應，最終導致胰島素抵抗和2 型糖尿病等代謝疾病[1]。 當前由于社會、環境等因素導致2型糖尿病中肝郁脾虛證患者比例迅速增加， 且貫穿始終。 本研究通過觀察肝郁脾虛型2 型糖尿病患者的瘦素、脂聯素、游離脂肪酸水平，分析瘦素、脂聯素、 游離脂肪酸與2 型糖尿病肝郁脾虛證的相關性，探索其內在規律，以指導臨床診治。

1 研究對象

1.1 入選標準

（1）西醫診斷標準遵照1999 年WHO 糖尿病診斷標準、分型標準[2]；（2）中醫辨證標準以消渴病（糖尿病） 中醫分期辨證與療效評定標準以及2002 年中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則為依據制定[3]。 其中肝郁氣滯：①胸脅脹滿不舒；②性急易怒或情志抑郁；③善太息；④口苦咽干；⑤脈弦。具備2 項可診斷。脾氣虛弱：①肌瘦乏力；②食后腹脹；③大便易溏；④納飲不香；⑤舌胖有印；⑥脈細無力。 具備2 項可診斷。 綜合可診斷肝郁脾虛證。

1.2 排除標準

①年齡＜30 歲或＞80 歲； ②存在糖尿病急性并發癥；③存在心、腦、腎、肝、肺等臟器嚴重疾病者及免疫系統疾病、惡性腫瘤；④妊娠或哺乳期婦女、其它類型糖尿病；⑤應用過噻唑烷二酮類、胰島素、激素等藥物；⑥中醫辨證三型并見，證型復雜者。

1.3 臨床資料

本研究共收集2013 年4 月～2014 年4 月北京中醫藥大學第三附屬醫院內分泌科門診及住院2 型糖尿病患者59 例，其中肝郁脾虛證組29 例，男14 例、女15 例；非肝郁脾虛證組30 例，男女均為15 例。 另設正常對照組28 例，男14 例、女14例，均為我院體檢檢查生化等指標無異常者。各組間年齡、性別均無顯著性差異（P＞0.05），且3 組研究對象血脂大致正常，均未服用降脂藥物，具有可比性。

1.4 觀察指標

人口學資料：患者的個人信息、包括姓名、性別、出生年月日、民族、婚姻狀況、職業、文化程度、體重、家庭住址、聯系電話等。

病史調查：主要包括主訴、現病史、起病形式、發展過程、用藥情況、既往史、家族史、婚育史、過敏史、煙酒嗜好、情志等。

實驗室指標： 對各組研究對象行空腹血糖（FBS）、 餐后2h 血糖 （2hPG）、 糖化血紅蛋白（HBAlc）、血清空腹胰島素水平（FINS）、餐后2h胰島素水平（2hPINS）、胰島素抵抗指數（HOMAIR）、肝腎功、血脂檢測（生化分析儀為日立7600系列）；血清瘦素、脂聯素、游離脂肪酸（FFA）分別應用北京普博欣生物科技有限責任公司生產的CSB-E04649h、CSB-E07270h 和CSB-E08769h 型檢測儀，均采用ELISA 法測定。

1.5 統計學方法

使用ACESS 建立數據庫。 應用SPSS17.0 統計學軟件，計數資料采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布者用t檢驗和方差分析， 不符合正態分布者用非參數檢驗； 相關因素采用相關分析及相關多元逐步回歸分析。

2 結果

2.1 各組BMI、腹圍比較

表1 示， 肝郁脾虛組和非肝郁脾虛組患者的BMI 和腹圍，均較對照組顯著升高（均P＜0.05）。

表1 3 組研究對象BMI、腹圍的比較

表2 3 組瘦素、脂聯素、游離脂肪酸水平的比較

表3 肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組血糖及胰島素水平

2.2 各組瘦素、脂聯素、游離脂肪酸水平的比較

表2 示，肝郁脾虛組及非肝郁脾虛組的瘦素、FFA 水平均顯著高于正常對照組（均P＜0.01）。 脂聯素水平均顯著低于對照組（均P＜0.01）。 肝郁脾虛組及非肝郁脾虛組比較， 前者瘦素水平顯著高于后者（P＜0.05）；前者脂聯素水平顯著低于后者（P＜0.05）；2 組在FFA 水平上無顯著性差異 （P＞0.05）。

表4 肝郁脾虛組瘦素、脂聯素、FFA 與各指標相關性

2.3 肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組血糖及胰島素水平比較

表3 示，肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組比較，空腹胰島素水平、 胰島素抵抗指數具有顯著性差異（均P＜0.05）；空腹血糖、餐后2h 血糖、糖化血紅蛋白無顯著性差異（均P＞0.05）；餐后2h 胰島素水平雖無統計學意義，但有趨勢（P=0.053）。

2.4 瘦素、脂聯素、FFA 與各指標相關性

表4 示， 肝 郁 脾 虛 組 瘦 素 與BMI、FINS、HOMA-IR 和游離脂肪酸呈顯著正相關 （均P＜0.05）。脂聯素與HOMA-IR 顯著負相關（P＜0.05）。游離脂肪酸與BMI、 腰圍、FPG、 FINS、2hPINS、2hPG、HOMA-IR 均顯著正相關 （均P＜0.05），與HBAlc 無相關性，但有趨勢。 瘦素、游離脂肪酸水平與FINS 和HOMA-IR 均正相關（均P<0.05）；脂聯素與HOMA-IR 負相關（P<0.05）。

3 討論

目前認為， 脂肪組織不僅是最大的能量儲存器，還是一個具有強大功能的內分泌器官[4]。 它能夠分泌多種具有生物活性的脂肪細胞因子及蛋白質分子，如TNF-α、白介素、瘦素、脂聯素、FFA、血管活性分子（如血管緊張素原、PAI-1、NO）等。 諸多脂肪因子通過多種分泌途徑參與機體糖脂代謝、胰島素分泌、炎癥反應、免疫、血壓、血管活性及凝血機制等調節[5]。 其中，瘦素作用于大腦減少食欲及增加能量代謝，可反映機體能量儲備，且能較敏感地平衡能量攝入與消耗， 它在脂肪組織和胰島素之間起負反饋信號傳導作用， 高瘦素血癥和瘦素抵抗與胰島素抵抗及2 型糖尿病的發生密切相關[1]。 且有研究認為高瘦素與胰島素抵抗可以形成惡性循環，互相影響，不斷加重，并推測可能與長期的高胰島素刺激ob 基因的表達有關[6]。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種胰島素增敏性激素，可促進組織游離脂肪酸氧化，拮抗TNFα，改善胰島素抵抗，2 型糖尿病患者的血漿脂聯素水平明顯降低。游離脂肪酸通過抑制葡萄糖氧化、抑制肌糖原合成、促進糖異生、引起高胰島素血癥以及激活氧化應激過程而導致外周胰島素抵抗和β細胞功能障礙，可敏感地反映體內糖脂代謝異常，其升高早于血脂[1]。

若表現為抗炎、抗胰島素的脂聯素分泌減少，合并高瘦素血癥和瘦素抵抗，血FFA 上升，則將引起諸多因子的分泌及表達異常， 誘發糖脂代謝紊亂、胰島素分泌及功能異常、炎癥反應，最終導致2 型糖尿病等代謝疾病。 因此，及早發現瘦素、脂聯素、游離脂肪酸等重要因子的異常、并及時干預，對防治2 型糖尿病意義重大。

本研究觀察了肝郁脾虛型與非肝郁脾虛型2型糖尿病患者的血清瘦素、脂聯素、游離脂肪酸水平，結果提示：（1）2 型糖尿病患者肝郁脾虛組、非肝郁脾虛組瘦素、 脂聯素水平較正常對照組顯著升高； 與非肝郁脾虛證組比較， 肝郁脾虛證組瘦素、脂聯素水平顯著升高。 （2）肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組比較，空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數顯著升高； 餐后2h 胰島素水平雖無統計學意義，但有趨勢。 （3）瘦素與BMI、FINS、HOMA-IR 呈正相關。 脂聯素與BMI、 腰圍、FPG、FINS、2hPINS、HBAlc、HOMA-IR 呈負相關， 其中與HOMA－IR顯著相關。 游離脂肪酸與BMI、腰圍、FPG、FINS、2hPINS、HBAlc、HOMA－IR 呈顯著正相關。 瘦素、游離脂肪酸、脂聯素之間均有相關性，前二者呈顯著正相關，均與后者呈顯著負相關。

臨床實踐中發現，2 型糖尿病患者中肝郁脾虛證已逐漸成為重要證型之一， 部分患者甚至貫穿全程。而高瘦素血癥、瘦素抵抗以及低脂聯素水平、 高游離脂肪酸在2 型糖尿病的發生發展中扮演了重要角色。本研究提示，血清瘦素、脂聯素、游離脂肪酸與2 型糖尿病肝郁脾虛證具有相關性。說明2 型糖尿病患者出現的高BMI、高瘦素、高胰島素、高游離脂肪酸、低脂聯素血癥、高胰島素抵抗指數為中醫消渴病肝郁脾虛證的辨證提供了新的客觀依據。因此，對2 型糖尿病患者肝郁脾虛證進行辨證施治，降低其血清瘦素、胰島素水平，提高脂聯素水平， 改善胰島素抵抗和瘦素抵抗[7，8]，對治療2 型糖尿病具有重要意義。

基于上述結論， 可為治療2 型糖尿病的中藥新藥研發提供依據， 為中藥新藥治療具有高瘦素血癥、高游離脂肪酸、瘦素抵抗、低脂聯素血癥、胰島素抵抗的2 型糖尿病[9]提供了支撐，具有重要的理論及實踐意義。

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