以腎臟病變為表現的Fabry病3例報告并文獻復習

廣東省深圳大學第一附屬醫院腎內科 （廣東 深圳 518035）

廖 瑩 何麗娟 陳洪滔 何永成

·腹部疾病·

以腎臟病變為表現的Fabry病3例報告并文獻復習

廣東省深圳大學第一附屬醫院腎內科 （廣東 深圳 518035）

廖 瑩 何麗娟 陳洪滔 何永成

Fabry病是一種遺傳性多系統性疾病，以α糖苷酶活性的降低或者缺失所造成鞘糖酯在血管內皮和平滑肌細胞、心肌、腎、角膜及中樞神經系統顯著堆積為特點，臨床表現多種多樣。本文回顧性分析我科近4年來3例具有腎損害Fabry病患者的臨床表現，并對其腎活檢組織進行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，明確診斷，避免不恰當的治療。

Fabry病；遺傳性腎病

Fabry病，亦稱彌漫性軀體血管角質瘤病，是一種遺傳性多系統性疾病，以α糖苷酶活性的降低或者缺失所造成顯著的鞘糖酯在血管內皮和平滑肌細胞、心肌、腎、角膜及中樞神經系統的堆積為特點[1]。該疾病可累及多個系統，包括神經系統受累的聽力下降和前庭功能障礙，四肢肢端感覺異常，少汗癥，皮膚血管角質瘤，心室肥厚和心肌梗死，傳導組織異常，角膜色素沉積，嚴重者可有腦血栓形成導致偏癱等，臨床特征多種多樣，診斷困難。本文回顧性分析我科近4年來3例具有腎損害Fabry病患者的臨床表現，并對其腎活檢組織進行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，明確診斷，避免不恰當的治療。

1 臨床資料

3例患者均為男性，年齡分別為32、26、57歲。3例患者均有慢性腎臟病家族史。病例1大姐因尿毒癥死亡，腎臟病因不詳，二姐有蛋白尿病史，外甥經腎活檢診斷為“Fabry病腎病”。病例2母親10年前死于尿毒癥，哥哥有尿毒癥病史，腎臟病因均不詳。舅舅及一表弟有Fabry病史。病例3弟弟因尿毒癥死亡，腎臟病因不詳。3例患者臨床均以蛋白尿為主要表現，24小時尿蛋白定量分別為1.2、2.7及2.3克，均無肉眼血尿或鏡下血尿。三者腎功能分別表現為血肌酐92.0umol/L(eGFR 89ml/min)、106umol/L(eGFR73ml/ min)、128umol/L(53ml/min)。3例患者均有不同程度的聽力下降，眼科檢查未見異常。例1患者主訴左下肢有麻木感，檢查肌電圖未見異常。例2患者雙側顴部皮膚有皮疹,呈散在紫紅色針尖大小皮疹，略高于皮面，壓之不褪色，曾有過雙側腳趾活動后疼痛。例3心臟彩超提示非梗阻型肥厚性心肌病。例1患者因腎臟病家族史提供不詳，腎臟活檢光鏡診斷為“局灶節段性腎小球硬化癥”，1個月后追蹤電鏡結果提示臟層上皮細胞可見大量髓樣小體和斑馬小體，結合患者家族史，明確診斷為Fabry病腎病。例2和例3光鏡均提示腎小球臟層上皮細胞明顯腫脹，空泡變性呈泡沫狀(見圖1)；電鏡提示毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，無明顯內皮細胞增生。臟層上皮細胞腫脹，空泡變性，呈泡沫狀，可見大量髓樣小體和斑馬小體(見圖2)。例1免疫熒光僅IgM+，C3+；例2和例3免疫熒光均陰性。

圖1 Masson見足細胞腫脹，空泡變性呈泡沫樣。圖2 電鏡見細胞腫脹，部分泡沫樣細胞改變。足突彌漫融合。泡沫狀細胞胞漿內次級溶酶體增多，可見大量呈分層的環狀的髓磷樣小體和斑馬小體。

2 討 論

Fabry病是一種性連鎖隱性遺傳糖鞘脂類代謝病，其特點是α-糖苷酶A 缺陷，組織和血漿中會出現鞘糖脂的堆積，逐漸遍布全身的器官組織，導致多系統的癥狀。α-糖苷酶A的基因定Gal位于Xq22，因此Fabry病是X連鎖遺傳性疾病。男性的發病率1/40000～1/60000[2]，我科所診斷的3例患者均為男性。在美國，約有0.25%～1%的慢性維持性透析男性患者漏診Fabry病，伴有不同程度的腎功能受損。Fabry病累及多個系統，臨床表現多種多樣，首發癥狀多為周期性發作的手、足、關節、肌肉和腹部等部位疼痛。腎臟受累主要表現為輕到中度蛋白尿，腎病綜合征范圍的蛋白尿少見[2]。我科所診斷的3例患者臨床均以中度蛋白尿為主要表現。

在診斷方面，如果有典型的臨床癥狀以及陽性家族史的患者，診斷比較容易。但家族史陰性的患者較容易誤診，最常見誤診為局灶節段性腎小球硬化癥，導致使用激素及免疫抑制劑等不必要的治療[3]。在病理上，腎小球臟層上皮細胞高度腫脹和空泡化是本病的典型改變。電鏡下臟層上皮細胞“斑馬”樣包涵體是Fabry病的特異性診斷指標[4]。所以早期明確Fabry病診斷，即可避免或減少激素及免疫抑制劑等藥物的毒副作用。

Fabry病治療的主要目的是減少細胞內Gb3的沉積。在歐洲和美國酶替代治療(enzyme-replacement therapy,ERT)已應用于Fabry病的臨床治療，該治療明顯提高患者的生存率。ERT通過定期靜脈注射人重組GalA，有效水解溶酶體中沉積的Gb3，減少細胞內Gb3沉積，糾正代謝紊亂。研究發現[5]，ERT可以穩定或減少疾病進展，早期治療可預防并發癥。重組人α-GaI A產品agalsidase-α和agalsidase-β的問世,給Fabry病患者的治療帶來歷史性突破，使Fabry病患者正常存活變成現實。但目前α-GaI A酶替代療法應用時間尚短,治療病例數也不是很多,且價格昂貴。因此對長期α-GaI A酶替代治療的療效、安全性等還有待進一步研究。我科該3例患者采取了慢性腎臟病的綜合治療，包括優質低蛋白飲食結合復方α酮酸，使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-I)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)保護殘余腎功能，避免使用腎毒性藥物等，近期隨訪患者腎功能均比較穩定。

[1] Arias Martineza N, Barbad^ Hernandez FJ, Garcia Consaegra, et al. Fabry' s disease: long-term study of a family. Eur J Int Med, 2004, 15(4):210-215.

[2] 王海燕. 腎臟病學第3版[M]. 北京: 人民衛生出版社, 1806-1807.

[3] 解放軍腎臟病研究生學術委員會. Fabry病誤診為局灶節段性腎小球硬化癥[J]腎臟病與透析腎移植雜志, 2004, 13(6): 584-587.

[4] 張靜.Fabry腎病臨床病理觀察[J]診斷病理學雜志，2005，12 (4 ):263-266.

[5] Carubbi F,Bonilauri L.Fabry disease:raising awareness of the disease among Physicians [J].Intern Emerg Med,2012,7(suppl 3):S227-31.

Fabry Disease in Kidneys: Three Clinical Cases and Literature Review

LIAO Ying, He Li-juan, CHEN Hong-tao,et al., Deparment of nephrology, the First Affiliated Hospital of Shenzhen University, Guangdong Province

Fabry disease is a rare genetic lysosomal storage disease due to a deficiency of the enzyme alpha galactosidase A. This causes significant accumulation of ceramide trihexoside in thevascular endothelium, smooth muscle cells, cardiac muscle, kidney, cornea and central nervous system. Fabry disease can cause a wide range of systemic symptoms. This is a retrospective analysis of three clinical cases from our nephrology department in the past four years. We investigated the clinical manifestations, and characteristics of the light microscopy, immunofluorescence and electron microscopic examination of the renal biopsy. This study is attributable to the accurate diagnosis and appropriate treatment of Fabry disease.

Fabry Disease； Genetic Renal Disease

R39；R9

A

2015-05-29

廖 瑩，男，臨床醫學腎內科專業，主治醫師，主要研究方向為慢性腎小球腎炎激素及免疫抑制劑治療的時機與并發癥的防治。

廖 瑩

DOI∶10.3969/j.issn.1009-3257.2015.03.017