Proteus綜合征臨床特征及病因分析*

1.深圳市坪山新區人民醫院中心實驗室 （廣東 深圳 518118）

2.深圳市人民醫院（暨南大學第二臨床醫學院）皮膚科 （廣東 深圳 518020）

3.深圳市人民醫院（暨南大學第二臨床醫學院）臨床醫學研究中心 （廣東 深圳 518020）

孫國平1孫兆軍2喻祥琪3朱 鵬1戴 勇3

·系統性疾病·

Proteus綜合征臨床特征及病因分析*

1.深圳市坪山新區人民醫院中心實驗室 （廣東 深圳 518118）

2.深圳市人民醫院（暨南大學第二臨床醫學院）皮膚科 （廣東 深圳 518020）

3.深圳市人民醫院（暨南大學第二臨床醫學院）臨床醫學研究中心 （廣東 深圳 518020）

孫國平1孫兆軍2喻祥琪3朱 鵬1戴 勇3

目的 分析Proteus綜合征臨床特征及病因，有利于本病的臨床診斷。方法 體格檢查、X線檢查，文獻復習。結果左腿比右腿略短，左腿、左足及臀部皮膚布滿不規則紅褐色斑塊。X線顯示：左側股骨比右側縮短，左足跖骨和趾骨增粗且非骨性并連。結論 Proteus綜合征臨床特征及病因分析對其早期診斷具有重要價值。

Proteus綜合征；臨床表現；X線；基因

Proteus綜合征(變形綜合征，Proteus syndrome,PS)是一種散發且表現復雜的先天性疾病，病因不明，以多種組織非對稱性、不規則地過度生長、腦回狀結締組織痣、脂肪組織異常和多發性骨肥厚為特征。[1]其面容似“象人”，故人們習慣稱其為“象面人”或“獅面人”。到目前為止，國內外文獻報道約為200例。[2]其發病率1：1000000[3]，男女比例約1.9：1.0[4]，且大多數病例都是具有散發性。筆者診斷1例，現結合文獻復習，分析其臨床特征及病因，旨在提高對本病的認識，有利于本病的早期診斷。

1 資料與方法

患者，男，34歲，因左小腿水腫伴皮膚表面破潰就診我院門診。患者出生時即發現左右腿非對稱性生長，左足偏大，明顯肥厚，且左腿皮膚可見疣狀不規則紅褐色斑塊(圖2)；患者智力無障礙，未曾做過任何治療。經詢問其父母身體健康，非近親結婚，妊娠期無感染和藥物接觸史，家族中無類似病史；對本患者的頭、頸、胸、腹、脊柱、背，四肢進行體格檢查；脊椎全景左、右彎曲正位片，雙側下肢骨骼全長正位，兩手及兩尺橈骨正側X線檢查；心臟及腹部(肝、膽、脾)彩超檢查，心電圖檢查；體格檢查及X線圖像均由兩位經驗豐富的專家診斷。

2 結果

2.1 臨床特征 患者消瘦，長臉，顴骨稍突出，寬鼻孔，前傾及休息時張口呼吸；頸部、腹部及背部有界限清晰的褐色斑塊，不對稱性分布，可觸及背部皮下多發脂肪瘤結節；右前臂比左前臂明顯粗大，不規則分布表皮痣樣斑塊；右手中指及食指屈伸障礙，五指略微粗長；左手除小指外，其余四指粗大，呈巨指狀，手背皮膚呈紅褐色(圖1)；左腿不規則畸形生長，左腿比右腿略短，左腿、左足及臀部皮膚布滿不規則紅褐色疣狀斑塊，邊界不清、質地硬、表面粗糙，無移動感(圖2)；左足明顯肥厚，只能穿特制拖鞋，跛行明顯；右腿及右足未見明顯異常。

2.2 X線特征 兩橈側遠端由外向內斜行改變，尺骨遠端縮短，遠端尺橈關節間隙擴大，其中右前臂軟組織陰影異常增大(圖3)，左側股骨比右側股骨縮短，左足跖骨和趾骨巨型增粗且非骨性并連、骨間隙極窄，左足軟組織陰影異常增大(圖4)；盆骨兩側血管鈣化；胸椎輕度右側彎，其中腰2椎體最右凹，其中心距離正中矢狀線約2.8cm(圖5)，兩側腕骨排列紊亂，兩側手掌指骨肥大，局部指間間隙變窄，右手指骨粗長，掌骨及指骨嚴重畸形(圖6)。

圖1 左手背皮膚呈紅褐色，除小指外，其它四指明顯粗大；

圖2 左腿、左足背及臀部皮膚布滿不規則紅褐色疣狀斑塊；

圖3 右上肢橈側遠端由外向內斜行改變，尺骨遠端縮短，遠端尺橈關節間隙擴大；

圖4 左側股骨比右側股骨縮短，左足跖骨和趾骨巨型增粗且非骨性并連，骨間隙極窄，軟組織陰影異常增大；

圖5 胸椎輕度右側彎，其中腰2椎體最右凹；

圖6 右手腕骨排列紊亂，指骨粗長，掌骨及指骨畸形。

3 討論

3.1 Proteus綜合征臨床特征 Proteus綜合征是一種罕見的，以骨骼系統、皮膚和脂肪組織為主的非對稱性、不規則的過渡生長的多胚層錯構增生綜合征。[1]美國遺傳學家于1979年首先提出和描述了這類綜合征。[5]德國兒科醫師于1983年用古希臘海神Proteus(普羅蒂斯)的名字為其命名，寓意該病的表現變化多樣，難以掌握。[6]Proteus綜合征患者的過度生長可累及全身任何組織，最常見的為結締組織、骨、脂肪、皮膚、中樞神經系統、眼，胸腺、結腸和其他組織也有病變，病變的嚴重程度和累及范圍變異很大。有報道該病合并血友病、肺氣腫、青光眼、膀胱血管畸形以及與腫瘤存在相關性。

3.2 Proteus綜合征臨床診斷 Proteus綜合征的臨床表現多樣和影像學表現錯綜復雜且均缺乏特異性，容易導致臨床上誤診或漏診。迫切需要全面而明確的診斷標準。有關本病的診斷標準，自1983年Wiedemann提出第1個臨床標準以來，國內外先后提出了多個診斷標準，其中較為全面的是2004年Turner等[4]對以前標準進行了修正，制定了目前Proteus綜合征的主次診斷標準。其主要標準3條：(1)病變呈嵌合性分布；(2)病程呈進展性；(3)人群中呈散發；次要標準包括3大類：A類；腦回狀結締組織痣；B類：1)表皮疣(表皮痣/皮脂腺痣)；2)不成比例的過度生長(至少具備以下一種病變)：①肢體：上/下肢，手/腳，指/趾；②顱骨：骨肥厚；③外耳道：骨肥厚；④脊柱發育不良；⑤內臟病變：脾/胸腺；3)未滿20歲出現特異性腫瘤(雙側卵巢囊性瘤/腮腺單形性腺瘤)；C類：1)脂肪組織不規則分布：脂肪瘤/局部脂肪缺失；2)脈管畸形：毛細血管/靜脈/淋巴管畸形；3)肺囊腫；4)面部表現型：長頭/長臉，瞼裂輕度下斜/輕度瞼下垂，塌鼻梁，寬或前突的鼻孔，靜止時口張開。PS患者必須滿足“主要標準”中的全部3項和“次要標準”中的A類或B類中的2項、或C類中的3項異常。應與表皮痣綜合征、Klippel-Trenaunay-Weber綜合征、Maffucci綜合征、神經纖維瘤病、肢端肥大綜合征，腦顱皮膚脂肪過多癥等鑒別診斷。本例患者滿足了主要標準中的全部3項，以及次要標準中B類中的2項：右前臂及背部表皮痣，左足跖骨和趾骨巨型增粗，胸椎右側彎區；C類中的3項：背部皮下多發脂肪瘤結節，左腿下肢靜脈曲張，長臉，靜止時口張開。綜上，該患者符合Proteus綜合征診斷。

3.3 Proteus綜合征病因 迄今為止，大部分PS的確切發病機制仍不清楚，國外學者從基因水平對PS進行了相關研究，但國內尚未對該病進行深入的基因水平研究，是否存在新的或罕見致病基因有待進一步研究。有學者認為可能是子代體細胞的嵌合性病變引起Proteus綜合征多樣的臨床表現以及解釋雙胞胎中只有一個患病而另一個卻是正常的現象[7]，這些現象并不支持遺傳學說。之前，有學者普遍認為Protues綜合征與PTEN基因突變密切相關，但是有學者發現它們之間的關系并不確定。[8]Barker[9]和Thiffault[10]研究Proteus綜合征患者中也并未發現PTEN基因突變。最新研究證實，29例Proteus綜合征患者受累組織中發現26例患者基因AKT1體細胞激活突變，而在外周血中僅發現有2例該基因突變，且患者父母均未發現攜帶該致病基因。[12]此次研究首次證實Proteus綜合征是體細胞突變所致，而非生殖細胞突變引起，打破對該病往往是生殖細胞突變所致的傳統認識。AKT1體細胞激活突變導致皮膚、骨骼、結締組織，大腦和其他組織的過度生長的重要原因，同時也是引起該病患者伴良性腫瘤的關鍵基因[12]。

Proteus綜合征致病基因AKT1的發現，為該病診斷和治療提供新的信息和理論依據，為該病藥物的研究和開發提供新的路徑。目前，有條件的實驗室可設計合成已知基因AKT1外顯子與內含子交界處的引物，PCR擴增目標序列，然后對產物進行測序[13]，數據與GeneBank已知序列比對分析，可以檢測患者病變部位是否是致病基因AKT1突變所致，有利于該病患者的早期診斷及產前診斷，避免誤診或漏診。

3.4 Proteus綜合征的治療 目前，Proteus綜合征尚無特異性的治療方法。Proteus綜合征患者過度生長可累及全身任何組織，而且如果患者的偏側畸形和腫瘤生長常影響到機體功能，甚至威脅到生命，只能通過外科手術矯正畸形和重建功能，但手術治療只能暫時或部分地改善患者的肢體功能及生活狀況，以后還可能繼續生長或復發。所以，目前治療目的在于對該病患者進行對癥處理，最大限度地降低殘疾程度，提高生活質量[14,15]。同時，該病罕見和進行性毀損面容，大部分患者有不同程度抑郁癥，甚至有自殺傾向，需要進行適當的精神病學和心理學治療，減輕患者痛苦。

[1] Kubota Y, Mitsukawa N, Uchida M, et al. Low-level mesodermal somatic mutation mosaicism: late-onset craniofacial and cervical spinal hyperostoses [J]. Am J Med Genet A, 2014, 164A(3): 741-7.

[2] Angurana SK, Angurana RS, Panigrahi I, et al. Proteus syndrome: Clinical profile of six patients and review of literature [J]. Indian J Hum Genet, 2013, 19(2): 202-6.

[3] Furquim I, Honjo R, Bae R, et al. Proteus syndrome: report of a case with recurrent abdominal lipomatosis [J]. J Pediatr Surg, 2009, 44(4): E1-3.

[4] Turner JT, Cohen MM, Jr., Biesecker LG. Reassessment of the Proteus syndrome literature: application of diagnostic criteria to published cases [J]. Am J Med Genet A, 2004, 130A(2): 111-22.

[5] Cohen MM, Jr., Hayden PW. A newly recognized hamartomatous syndrome [J]. Birth Defects Orig Artic Ser, 1979, 15(5B): 291-6.

[6] Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P, et al. The proteus syndrome. Partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections [J]. Eur J Pediatr, 1983, 140(1):5-12.

[7] Brockmann K, Happle R, Oeffner F, et al. Monozygotic twins discordant for Proteus syndrome [J]. Am J Med Genet A, 2008, 146A(16): 2122-5.

[8] Zhou XP, Marsh DJ, Hampel H, et al. Germline and germline mosaic PTEN mutations associated with a Proteus-like syndrome of hemihypertrophy, lower limb asymmetry, arteriovenous malformations and lipomatosis [J]. Hum Mol Genet, 2000, 9(5): 765-8.

[9] Barker K, Martinez A, Wang R, et al. PTEN mutations are uncommon in Proteus syndrome [J]. J Med Genet, 2001, 38(7): 480-1.

[10]Thiffault I, Schwartz CE, Der Kaloustian V, et al. Mutation analysis of the tumor suppressor PTEN and the glypican 3 (GPC3) gene in patients diagnosed with Proteus syndrome [J]. Am J Med Genet A, 2004, 130A(2): 123-7.

[11]Li CY, Chang YL, Chen WC, et al. Pulmonary manifestations and management of proteus syndrome [J]. J Formos Med Assoc, 2010, 109(5): 397-400.

[12]Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome [J]. N Engl J Med, 2011, 365(7): 611-9.

[13]王堯, 崔亞洲, 周小燕等.軟骨發育不全患者FGFR3突變基因分析[J].罕少疾病雜志, 2014,21(1):1-5.

[14]王成林, 林貴 .罕見病少見病的診斷與治療 [M].北京：人民衛生出版社, 1999.215-216.

[15]Tosi LL, Sapp JC, Allen ES, et al. Assessment and management of the orthopedic and other complications of Proteus syndrome [J]. J Child Orthop, 2011, 5(5): 319-27.

Analysis of the Clinical Symptoms and Etiology of Proteus Syndrome*

SUN Guo-ping, SUN Zhao-jun, YU Xiang-qi,et al., 1 Central Lab of Shenzhen Pingshan People's Hospital, Shenzhen 518118, Guangdong, P. R China; 2 Clinical Medical Research Center of Shenzhen People’s Hospital (The Second Clinical Medical College of Jinan University), Shenzhen, Guangdong, 518020, P. R. China

Objective Analyze the clinical symptoms and etiology of Proteus Syndrome, which is conducive to the clinical diagnosis of this disease.Results Left leg is a little shorter than right leg and there are some irregular red brown plaque covering the skin of left leg, left foot and hip. X-ray displaying: Left femur is shorter than right one; Metatarsal bones and Phalanges of left foot increase thickly and connect in parallel with none-bones.

Methods Physical examination, X-ray examination, literature review.

Conclusion The clinical symptoms and the analyses of the etiology of Proteus Syndrome have important value for the early clinical diagnosis.

Proteus Syndrome; Clinical Diagnosis; X-ray; Gene

R812

A

深圳市科技創新委員會項目(JCYJ20130401093116730)；深圳衛生和計劃生育委員會項目（201302228）；深圳市坪山新區孵化基金（201202）

2015-03-26

孫國平，男，主任醫師，主要從事罕少疾病發病機制的研究。

戴 勇

DOI∶10.3969/j.issn.1009-3257.2015.02.015