神經分泌素Secretoneurin的研究進展

舒 琥，楊麗冬，李水生，林婷婷

（1.廣州大學生命科學學院，廣東廣州 510006；2.中山大學水生經濟動物研究所暨廣東省水生經濟動物繁殖重點實驗室，廣東廣州 510275；3.湛江師范學院基礎教育學院，廣東湛江 524037）

神經分泌素Secretoneurin的研究進展

舒 琥1，楊麗冬1，李水生2，林婷婷3

（1.廣州大學生命科學學院，廣東廣州 510006；2.中山大學水生經濟動物研究所暨廣東省水生經濟動物繁殖重點實驗室，廣東廣州 510275；3.湛江師范學院基礎教育學院，廣東湛江 524037）

神經分泌素（SN）是分泌粒蛋白II（SgII）前體最保守的序列，由33～34個氨基酸組成.在硬骨魚類的世系中，可能發生特定的基因組復制事件產生SN的兩個旁系同源基因：SNa和SNb.在所有已知SN肽的中央核心都包含“YTPQ-X-LA-X7-EL”這10個相同的氨基酸.SN免疫反應（SN-ir）在哺乳動物主要的垂體細胞類型中發現.其內分泌功能最顯著的例子是刺激金魚垂體和小鼠LβT2促性腺激素細胞中促黃體生成素的釋放，表明SN在生殖調控中有重要作用.研究表明，SN受體有可能是一個G蛋白偶聯受體.文章對SN的起源、結構、調控垂體激素及其作用機制等方面的最新研究進展予以綜述，并展望了SN今后的發展前景.

神經分泌素；分泌粒蛋白II；促黃體生成素

分泌粒蛋白II（secretograninII，SgII）屬于粒蛋白家族的一員，最初在牛垂體前葉發現［1］.這是一個約600個氨基酸，呈酸性，遇熱穩定的酪氨酸硫酸化蛋白，分布于脊椎動物神經內分泌細胞的分泌顆粒中.其由2個組織組成，嗜鉻粒蛋白（chromograins，Cg，包括CgA和CgB）和分泌粒蛋白（Sg，包括SgII-VII和proSAAS）［2］.眾多有生物活性的小功能肽來源于SgII前體加工，而只有33～34個氨基酸長度的神經分泌素（Secretoneurin，SN）是SgII前體最保守的部分［2－3］.神經肽SN是一個短的保守序列，在前體蛋白分泌粒蛋白II的中央核心. SN廣泛分布在腦、內分泌組織、神經分泌組織和神經組織中［4］，有多種生理功能：在嚙齒動物中，SN對神經炎癥和神經遞質釋放有調節效應，具有誘導血管生成的治療潛能；SN廣泛地分布在神經內分泌神經元和垂體細胞中，在內分泌活動中有著重要的調節作用；SN內分泌功能最明顯的例子是對金魚（Carassius auratus）垂體和小鼠促性腺激素細胞系LβT2中促黃體生成素釋放的刺激效應，表明SN對繁殖有著重要的作用［5］.對金魚、小鼠和大鼠等研究表明，SN是脊椎動物神經內分泌系統不可或缺的，對生殖起調控作用的神經肽.

隨著近年來研究的深入，神經分泌素的功能不斷地被認識，引起了研究人員的廣泛關注.本文總結了近年來SN的最新進展、起源與進化，并討論SN對垂體的調控及作用機制，結合本實驗室SN方面的工作，對其未來研究趨勢進行了展望.

1 SN的來源及其組織分布

1991年，最初發現青蛙大腦提取物中具有α-促黑素細胞激素調節能力［6］，隨后VAUDRY等在青蛙全腦中分離出SN肽［7］，KIRCHMAIR在1993年將其命名為“Secretoneurin”［4］.目前已知，SN起源于一些組織SgII前體蛋白的蛋白酶解加工.KIRCHMAIR等［4］研究表明，大鼠大腦中有高達89%～97%的前體蛋白水解成SN，而腎上腺髓質和垂體前葉中分別只有49%和26%的SN由前體Sg加工形成.Secretoneurin還在神經內分泌腫瘤中被發現.在神經內分泌組織中，SN在下丘腦和垂體中廣泛分布.

SN在神經組織、內分泌組織和神經分泌組織中有高度表達［8］.在人類中樞神經系統的腎上腺髓質、甲狀腺C細胞、垂體前葉的促甲狀腺激素和FSH／LH生成細胞、胰島A和B細胞、胃腸道和支氣管粘膜以及前列腺的內分泌細胞等均有分布.特別是在人類垂體前葉和腦垂體后葉有高濃度的SN［9］.最高水平的這種肽發現在大鼠的下丘腦，尤其是在正中隆起部分［10］.LEITNER等［11］研究顯示，大鼠的SN也廣泛分布于腸、中樞神經組織、垂體前葉、胰腺和腎上腺.ZHAO等［12］在金魚模型發現，SN-ir定位在腦和垂體，SN產生在細胞前外側部（RPD）的催乳素（PRL）細胞和垂體中葉（NIL）視葉前核的大細胞性細胞.NICOL等［13］在小鼠促性腺激素細胞系LβT2中，證明SN刺激促黃體生成素（LH）的生成和釋放.在大鼠、牛、金魚和一些PRL分泌腫瘤細胞株的SgII、SN-ir和PRL蛋白之間有強關聯性，推測在脊椎動物垂體前葉的催乳激素細胞進化保守但不是生成SN-ir的唯一來源.SN-ir顯著定位在催乳素細胞而不是在促性腺激素細胞內［14］，暗示SgII可能是在催乳素細胞的分泌顆粒中加工形成SN.

2 SN的性質和結構

Secretoneurin是一種在進化過程中適度保守的神經肽.已知的SN氨基酸長度從斑馬魚（Danio rerio）和青鳉（Oryzias latipes）31個氨基酸到白斑角鯊（Squalus acanthius）42個氨基酸不等.四足動物的SN氨基酸長度最保守，均為33個氨基酸，僅在幾個位點不同.ZHAO等提出在硬骨魚類有2種形式的SN.由于硬骨魚類假定的基因復制與四倍體化關聯產生這兩種類型的SN：SNa和 SNb（為旁系同源基因）.硬骨魚類SNa的N末端（“TNE”）和中間區域（“QYTP”和“LATLEQSVFE（Q）EL”）與哺乳動物的SN相同.與此形成鮮明對比，硬骨魚類SNb中間的兩段延伸（“EQYTPQSLA”和“FE（Q）ELG”）只是適度保守［12］.

SN在哺乳動物、爬行動物、兩棲動物以及魚類的進化過程中有高度保守性.哺乳動物的SN與人類的同源性分析已經完成［15］.迄今為止，神經肽SN已經在人、豬、兔、大鼠、小鼠、牛、雞、蛙和金魚等不同物種體內發現，不同物種的SN前體Sg氨基酸序列進化樹見圖1.在哺乳類物種之間，整個SN序列呈現高度序列保守性，通過結構對比發現其中倉鼠、豬、兔與人的SN氨基酸序列同源性高達100%，大鼠、小鼠與人也有97%的同源性；與人類比較，鳥類和蛙類的SN也有很高的氨基酸序列同源性（76%～88%）；但在魚類中，SN的氨基酸數目不定，青鳉（Oryzias latipes）的SN由31個氨基酸組成，大西洋鮭魚（Atlantic salmon）和草魚（Ctenopharyngodon idella）的SN為33個氨基酸，而金魚的SN則有34個氨基酸.金魚SN與哺乳動物SN的同一性較差，但位于金魚SN肽序列中間部分的兩段序列即“QYTP”和“LATLE（Q）SVFQ（E）EL”與哺乳動物是相同的［16］.這兩段序列可能是SN生物活性的主要決定因素.

圖1 脊椎動物的Sg氨基酸序列進化樹Fig.1 The phylogenetic analysis of anmino acid sequence of secretogranin II from vertebrate

大多數SN非保守替換在C末端區域［12］.以斑馬魚為例，其SgIIa基因位于15號染色體而SgIIb基因位于2號染色體上.斑馬魚的SNa和SNb氨基酸長度分別為34和31個氨基酸，只有14個相同的氨基酸，表明40% （14／34）位于中間核心區的氨基酸是保守的.而SNb的生物活性還有待確定，但預測會不同于SNa.在SN序列的C末端，硬骨魚類和四足動物之間差別很大.

SgII前體通過內源性激素原或蛋白前體加工酶（PCs）水解導致相鄰的二元切割位點處賴氨酸－精氨酸（KR或RK）發生斷裂而產生游離的SN肽［2］.通過結構對比，發現在所有已經得到鑒定的物種中有10個氨基酸是相同的，表示為“YTPQ-X-LA-X7-EL”（圖2）.表明其保守區域在決定SN生物活性中可能有著重要的功能，從而預測SN肽中與功能無關的結構.

圖2 脊椎動物SN氨基酸序列比對Fig.2 Amino acid sequence alignment of vertebrate SN

OULYADI等［17］研究表明，哺乳動物SN的二級結構構象中保守氨基酸在N末端和中部區域可能導致α-螺旋結構，分別位于N端“EIVEEQ”3-8殘基和中間區域“PQSLATLESVFQELG”11-25殘基2個部分.而金魚SNa肽的圓二色性研究表明，SN有一個更復雜的二級結構，除了α-螺旋外還包括一個轉角和一個β-折疊組成［18］.研究發現，金魚SNa與鈣的結合只有弱關聯而與銫有很強的結合能力［18］，這有別于傳統意義上粒蛋白家族是鈣結合蛋白這一假說.盡管SN與銫獨特的結合在生物學意義上尚不清楚其作用機理，但通過與內源性離子（Cu2＋、Ca2＋或K＋）的相互作用改變其生理活動而在正常和病理情況下有重要的意義［19］.

3 SN調節垂體激素釋放

SN不僅在免疫和炎癥反應中起著至關重要的作用［20－21］，同時也會調節神經內分泌系統.性類固醇激素調節SN的生產和釋放.但許多作用機制尚不清楚，關于SN神經內分泌調控功能仍需深入研究.迄今為止，SN唯一清晰的內分泌效應是刺激垂體中LH的生產和分泌［14，22－23］.

3.1 SN刺激LH釋放

TRUDEAU團隊進行了相關研究，在確定第一個硬骨魚類的SgII后，首次合成金魚的SNa，用多巴胺（DA）2型受體拮抗劑多潘立酮對金魚進行預處理后，發現SN能迅速刺激體內LH的釋放［22］.有趣的是，用GnRH和睪酮處理后，在金魚垂體中外側部SgII基因表達與LHβ亞單位密切相關，暗示SN前體和LH分泌的形成有著密切聯系［24］.此外，SN對LH的釋放在以下2個離體孵育模型均有直接刺激作用：金魚垂體碎片和分散垂體細胞的靜態孵育.各種體外分散的金魚垂體細胞研究均證明了SN能刺激LH的生產和釋放［14，23，25］.

也有證據表明SgII和SN的表達和生產在嚙齒動物模型的垂體中有復雜的激素調節［26］.大鼠SN是在富含促性腺激素細胞的分離腦垂體細胞的培養基中分離得到的［27］，因此，表明有SN釋放.雌性大鼠的卵巢切除后增強了垂體SgII mRNA和LHβ亞基mRNA的水平，這反應在雌激素治療后恢復初始水平［28］；去卵巢大鼠用GnRH拮抗劑治療后垂體SgII和LHβ mRNA水平下降.而在小鼠促性腺激素細胞系LβT2中，也證實了SN可以刺激促黃體生成素（LH）的生成和釋放［29］.此外，在分散的大鼠垂體細胞［30］和小鼠LβT2細胞［13，29］GnRH刺激LH釋放的同時也刺激SN-ir蛋白的釋放.

綜上，SN對金魚垂體和小鼠LβT2細胞LH釋放等刺激效應表明其在繁殖中有重要作用.極為欠缺的是研究其他物種SN對垂體細胞的作用.目前已有的研究表明SN在神經內分泌中扮演著重要角色，然而除了金魚、大鼠和小鼠等，很少有其他脊椎動物關于SN調節垂體激素分泌的相關報道，因此，本實驗室正致力于開展斜帶石斑魚SN的相關研究.

3.2 SN的生長調控功能

金魚垂體前外側部的催乳素細胞包含SN-ir，此區域由于鄰近中外側部富含了大多數LH和GH分泌細胞［14］.除了調節LH，SN能否影響GH的釋放，已有研究利用成年金魚垂體的離體實驗對該問題做出了回答.SN處理垂體碎片［23］或分散垂體細胞6 h都不影響GH mRNA水平.這表明，至少在金魚的離體實驗中，SN作用是特定于促性腺激素細胞而對生長激素細胞沒有作用.但TRUDEAU等基因芯片分析基因差異表達結果顯示，生長激素（GH）mRNA水平隨著SN的增加有適度的增長［5］.

臨床研究表明，內分泌胰腺腫瘤患者的SN、PC1和PC2血漿水平有明顯的提高，這表明可能與內分泌組織的生長有關［31］.同時也發現SN有與膠質派生嗜神經組織相類似的效果，均可增長和修復受傷的神經組織；在體內中風后SN還能解救某些方面的損害［32］.目前SN關于垂體和其他相關研究都無法解釋這些作用，必須建立在SN的發展或生長相關功能上，因此，SN對生長的調控作用還有待進一步研究.

4 SN的作用機制

雖然已有很多研究闡明SN在垂體免疫細胞或激素分泌的調節效應，但SN的受體和作用機制仍不明確.在這里簡單介紹一下已知的SN受體特性和信號傳導通路，希望為未來的研究提供參考.

4.1 SN受體

2個獨立的研究小組分別證明了SN特異地結合在人類血液的單核細胞和人類MonoMac6單核細胞的細胞株［33－34］.他們發現Kd值范圍在7-14nM有高親和結合.這2個事實支持了SN受體存在于有調節SN趨化性功能的人類單核細胞中這一假說，同時也暗示SN受體可能存在于其他系統中，如神經內分泌組織.SN的受體仍然不明，認為可能是一個G蛋白偶聯受體.此外，眾所周知較大的SN-ir片段可以從細胞釋放出來，也可以來自其他SgII-衍生肽（如EM66，LA42）.但他們的目標受體也未知.根據阿黑皮素原－衍生肽及其不同的膜結合受體（如黑皮質素受體，阿片受體）的先例，推測SN在粒家族－衍生肽中可能存在多個受體家族.

4.2 SN信號轉導通路

研究表明，在小鼠促性腺激素細胞系LβT2中，SN激活cAMP生產和ERK-依賴通路，并且激發細胞內信號通路類似于受GnRH控制導致LH生成和釋放.重要的是，在體外SN不激活GnRH受體，也不修飾GnRH的功能［29］.在金魚中，SN能迅速刺激鈣進入其促性腺激素細胞［14］.SCHRATZBERGER等［35］研究指出SN誘導百日咳毒素敏感蛋白細胞內鈣離子水平增加，表明假定的SN受體是在人類單核細胞的G蛋白偶聯受體.這些研究得出以下假說，普遍認為介導LH釋放的SN受體是G蛋白偶聯受體.

相反，也有證據表明SN的功能是通過與非-GPCR增長因子相似的信號級聯產生，例如，SN刺激遷移、發揮抗細胞凋亡效應和增加老鼠內皮祖細胞的數量［36］. SN主要的作用是通過細胞外信號調節激酶（ERK）和蛋白激酶信號系統介導.它們分別激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K），提出可能存在另一種類型的SN受體［32，36］.綜上所述，SN在不同系統中有幾個信號轉導通路就表明可能有幾個SN受體類型.SN受體是否在與G蛋白耦合的促性腺激素細胞中還需進一步的研究.

5 小結與展望

由于SgII早在脊椎動物進化時就已經存在，因此，可以推測SN是一個古老的多肽但作為一個新型激素被賦予了新的意義.隨著人們對SN研究的進一步深入，作為SgII衍生肽之一的SN并不僅僅由于其在內分泌系統中的重要作用才備受關注，同時SN通過刺激LH的釋放從而在控制脊椎動物繁殖中發揮其獨特的激素作用. SN還參與內分泌、神經內分泌、自分泌以及旁分泌等活動.在抑制內皮細胞凋亡時，SN能刺激血管內皮的趨化性、增殖、血管生成和血管化，因此，SN在組織修復上有著不可或缺的作用.然而，這些內分泌系統的功能和發展、重要激素生成組織的血管化，或內分泌腫瘤生成之間的聯系尚未有研究報道.對于SN這一新型神經肽在硬骨魚類及其受體的進一步研究也還需要進行大量的實驗研究工作.

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Research progress of secretoneurin

SHU Hu1，YANG Li-dong1，LI Shui-shen2，LIN Ting-ting3
（1.School of Life Sciences，Guangzhou University，Guangzhou 510006，China；2.State Key Laboratory of Biocontrol，Institute of Aquatic Economic Animals and the Guangdong Province Key Laboratory for Aquatic Economic Animals，School of Life Sciences，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510275，China；3.Basic Education College of Zhanjiang Normal University，Zhanjiang 524037，China）

Secretoneurin（SN）is derived from the most conservative sequence of the precursor secretograninII （SgII），consists of 33～34 amino acids.In the teleost lineage，the specific genome duplication events that may occur to produce both paralogs of SN：SNa and SNb.In all known SN peptides，it contains 10 same amino acid with signature YTPQ-X-LA-X7-EL of the central core.Secretoneurin immunoreactivity（SN-ir）is found in the primarily mammalian pituitary cell types.The most notable example of the endocrine function of SN is the stimulation on luteinizing hormone release from goldfish pituitary cells and mouse LβT2 gonadotroph cells，which suggests that SN plays an important role in the regulation of reproduction.Studies have shown that SN receptor may be a G protein-coupled receptors.In this paper，we summarize the origin and structure of Secretoneurin，regulating the hormone of pituitary and mechanism of action for SN in the recent research progress.The research of SN trends for the future development prospects are proposed.

secretoneurin；secretogranin II；LH

Q 514.3

A

【責任編輯：周 全】

1671-4229（2015）05-0018-06

文件名：153GZ04

201－02－08；

2015－04－02

廣東省自然科學基金資助項目（2015A030313509）；中央農業科技推廣專項資助項目（粵財農2012480號）；廣東省科技專項資金社會主義新農村建設項目（2012A020602063）

舒 琥（1965－），男，教授，博士.E-mail：shuhu001＠126.com