維持性血液透析患者血清Fetuin-A、炎癥因子水平與心臟瓣膜鈣化的相關性

張菲菲，張雪晶 ，柴建，高延霞

(1青島大學醫學院，山東青島266003；2青島市市北區人民醫院； 3 青島大學附屬醫院)

維持性血液透析患者血清Fetuin-A、炎癥因子水平與心臟瓣膜鈣化的相關性

張菲菲1，張雪晶2，柴建1，高延霞3

(1青島大學醫學院，山東青島266003；2青島市市北區人民醫院； 3 青島大學附屬醫院)

目的 探討血清胎球蛋白(Fetuin)-A、IL-6和超敏C反應蛋白(hsCRP)水平與維持性血液透析(MHD)患者心臟瓣膜鈣化發生中的作用。方法 研究對象為 99例MHD 患者，超聲心動檢查發現40例(40.4%)患者合并瓣膜鈣化(鈣化組)，其中二尖瓣瓣膜鈣化鈣化(MVC)27例，主動脈瓣瓣膜鈣化(AVC)30例，雙瓣膜鈣化17例。未發現鈣化59例(未鈣化組)。采用ELISA法檢測兩組血清Fetuin-A、IL-6、hsCRP水平并分析其與心臟瓣膜鈣化程度的相關性。結果 鈣化組血清Fetuin-A水平低于無鈣化組，hsCRP、IL-6水平高于無鈣化組(P均<0.05)；鈣化組雙瓣膜鈣化者血清Fetuin-A水平低于、hsCRP、IL-6水平高于單個瓣膜鈣化者(P均<0.05)。結論 MHD患者心臟瓣膜鈣化的發生率較高，以主動脈瓣瓣膜鈣化多見。血清Fetuin-A 及IL-6、hsCRP參與了MHD患者心臟瓣膜鈣化的發生，且與鈣化程度有關。

血液透析;心臟瓣膜鈣化;胎球蛋白；白細胞介素6；C反應蛋白

心臟瓣膜鈣化是維持性血液透析(MHD)的常見并發癥[1～4]。多年來對于瓣膜鈣化機制的研究主要集中于高磷血癥、高鈣磷乘積以及甲狀旁腺機能亢進方面[5]。為探討胎球蛋白A(Fetuin-A)及炎性因子(hsCRP、IL-6)在MHD心臟瓣膜鈣化發生中的作用，我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為99例選取2014年3月前于青島大學附屬醫院血液透析中心開始行MHD的患者，其中男53例、女46例，年齡(52.14±11.62)歲，透析齡(4.23±3.17)年。原發病為慢性腎小球腎炎54例，糖尿病腎病19例，高血壓腎病8例，多囊腎6例，狼瘡性腎炎3例，抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性血管炎2例，脂蛋白腎病2例，痛風性腎病2例，馬兜鈴酸腎病2例，梗阻性腎病1例。入選標準：年齡大于18歲，透析齡大于6個月，碳酸氫鹽透析，每周透析3次，每次4 h。排除標準：曾有冠狀動脈血管再造包括冠狀動脈搭橋手術和經皮冠狀動脈介入術、起搏器和除顫器放置或置換心臟瓣膜或實體器官移植術病史；年齡>70歲，或者有明顯的感染征象、急性血管炎、急性肝臟疾病、甲狀旁腺切除術后、吸煙或者先前已行腎移植者。采用PhilipsSD800心臟彩超診斷儀觀察心臟瓣膜鈣化情況，探頭頻率7．5 MHz。主動脈瓣、二尖瓣或二尖瓣瓣環發現一個或多個超過1 mm的明亮回聲則認為存在心臟瓣膜鈣化。本組共發現瓣膜鈣化40例(鈣化組)，其中二尖瓣瓣膜鈣化27例(MVC，27.3%)，主動脈瓣瓣膜鈣化30例(AVC，30.3%)，二尖瓣瓣膜及主動脈瓣瓣膜均存在鈣化(雙瓣膜鈣化)17例；未發現瓣膜鈣化59例(未鈣化組)。99例患者均簽署知情同意書。

1.2 血清Fetuin-A及IL-6、hsCRP檢測 常規抽取患者靜脈血分離血清，采用ELISA法檢測Fetuin-A及IL-6、hsCRP水平。操作按試劑盒說明書進行。分析心臟Fetuin-A、IL-6、hsCRP與瓣膜鈣化程度的關系。

2 結果

由表1可見，與未合并瓣膜鈣化組相比，合并瓣膜鈣化組血清Fetuin-A水平較低(P均<0.05)，hsCRP、IL-6水平較高(P均<0.05)；與合并單個瓣膜鈣化者相比，雙瓣膜鈣化者血清Fetuin-A水平較低(P均<0.05)，hsCRP、IL-6水平較高(P均<0.05)。

表1 兩組血清Fetuin-A及IL-6、hsCRP水平比較

注：與無鈣化組相比，*P<0.05；與單瓣膜鈣化者相比，#P<0.05。

3 討論

研究發現，慢性腎臟病(CKD)及終末期腎臟病(ESRD)患者血管鈣化的發生率普遍增高，年齡和透析齡與瓣膜鈣化的相關性也已經被證實[12]。從組織結構上來說血管鈣化分為四種類型：動脈粥樣硬化內膜鈣化、動脈中層鈣化、心臟瓣膜鈣化、微動脈鈣化[6]。MHD患者的心臟瓣膜病變主要為瓣膜鈣化。國外研究發現，心臟瓣膜鈣化在長期血液透析患者中的發病率為47%[7]，約是正常人群的4～5倍[8]。另一項研究表明，透析患者AVC的發生率較MVC高，且無論是正常人群還是MHD患者，鈣化均主要發生在主動脈瓣[9]； AVC和MVC的發生率分別為為30.7%和14.9%[10]。本研究AVC和MVC發生率分別為30.3%和27.3%，與文獻報道基本一致。晚期的心臟瓣膜鈣化可致瓣膜功能異常，進而可致心功能不全、全身炎癥進展，增加心血管疾病的發生率。

Fetuin-A為近年發現的一種血管鈣化抑制物[14]，是由肝臟產生的負性急性期反應蛋白，存在于所有細胞的細胞液中[15]。由于其與高磷酸鈣有密切的相關性，因此可沉積于礦化骨基質中、動脈粥樣硬化斑塊中以及病理礦化組織中[16]。礦物結合是Fetuin-A顯著的特征[17]。從化學特性上來說，Fetuin-A是自發性磷酸鈣沉積的抑制劑，主要通過形成可溶性膠狀的鈣質蛋白顆粒發揮作用[18]。細胞水平上，Fetuin-A主要沉積于與血管平滑肌細胞相關的礦化基質小泡中，可致細胞凋亡的衰減和營養不良性鈣化[19]。同時，伴血管鈣化的ESRD患者血清Fetuin-A的水平顯著低于不伴ESRD患者[20]。研究發現，ESRD患者免疫功能下降，血清IL-6、hsCRP等炎性因子水平升高[21]。本研究結果顯示鈣化組Fetuin-A水平明顯低于無鈣化組，瓣膜鈣化數量越多，Fetuin-A的水平越低，進一步證實Fetuin-A水平降低與心臟瓣膜鈣化的發生密切相關。鈣化組血清hsCRP、IL-6水平明顯高于無鈣化組，Fetuin-A水平與hsCRP和IL-6呈負相關。證實MHD患者體內存在微炎癥狀態。而微炎性反應狀態是MHD 患者并發心血管疾病和死亡的獨立危險因素。文獻報道，MHD患者Fetuin-A與hsCRP水平呈負相關[20]；Fetuin-A和IL-6均可直接參與心血管疾病的發展，但后者的預測作用大于前者。目前IL-6并未納入MHD患者的常規檢驗，可能與對該因子的臨床價值認識不足、檢測價格昂貴、檢驗費用未在醫保范圍等有關。本研究未行Fetuin-A、hsCRP和IL-6對心臟瓣膜鈣化預測價值的比較，今后需更多的研究探討。

綜上所述，MHD患者心臟瓣膜鈣化發生率高。Fetuin-A水平降低及炎狀態在心臟瓣膜鈣化的發生中起重要作用。Fetuin-A對于評估心臟鈣化、心血管病變的進展及其惡化均有著重要價值。

[1] Ribeiro S, Ramos A, Brandao A, et al. Cardiac valve calcification in haemodialysis patients: Role of calcium-phosphate metabolism[J].Nephrol Dial Transplant, 1998,13(3):2037-2040.

[2] Wang AY, Wang M, Woo J, et al. Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in longterm peritoneal dialysis patients: a prospective study[J]. J Am Soc Nephrol, 2003,14:159-168.

[3] Raggi P, Bellasi A, Gamboa C, et al. All-cause mortality in hemodialysis patients with heart valve calcification[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2011,34(6):1990-1995.

[4] Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, et al. Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate[J]. Circ Res, 2011,10(9):697-711.

[5] Blacher J, Gué rin AP, Pannier B. Arterial calcifi cations, arterial stiffness and cardiovascular risk in end-stage renal disease[J]. Hypertension, 2001,38(3):938-942.

[6] Memon F, El-Abbadi M, Nakatani T, et al. Does Fgf23-klotho activity influence vascular and soft tissue calcification through regulating mineral ion metabolism[J]. Kidney Int, 2008,74(16):566-570.

[7] Sharma R, Pellerin D, Gaze DC, et al. Mitral annular calcification predicts mortality and coronary artery disease in end stage renal disease[J]. Atherosclerosis, 2007,19(1):348-354.

[8] Herzog CA.Kidney disease in cardiology[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011,26(3):46-50.

[9] Boon A, Cheriex E, Lodder J, et al.Cardiac valve calcification: Characteristics of patients with calcification of the mitral annulus or aortic valve[J]. Heart, 1997,78:472-474.

[10] Mohamed BA，Yang W，Litt H，et al. Valvular calcification, inflammation, and mortality in. dialysis batients[J]. J Heart Valve Dis, 2013,22(3):584-590.

[11] Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN, et al. Burden of valvular heart diseases: a population- based study[J]. Lancet,2006,36(8):1005-1011.

[12] 戎殳，葉朝陽，牛曉萍，等. 血液透析患者心臟瓣膜鈣化及其 危險因素[J].中華腎臟病雜志, 2004,24(1):364-366.

[13] 周長菊，章旭，曹娟，等． 維持性血液透析患者采用不同血液凈 化方式心臟瓣膜鈣化高危因素分析[J].新鄉醫學院學報， 2012， 29( 4) : 282-285．

[14] Peng CS，Cao YA． Fetuin A and Artery Calcification[J]. J Nav Gen Hosp， 2011， 23(2): 29-31．

[15] Schafer C, Heiss A, Schwarz A. The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcifi cation[J]. J Clin Invest，2003，11(2):357-366.

[16] Keeley KW, Sitarz EE. Identifi cation and quantitation of alpha 2-HS-glycoprotein in the mineralized matrix of calcified plaques of atherosclerotic human aorta[J]. Atherosclerosis， 1985，55(3):63-69.

[17] Demetriou M, Binkert C, Sukhu B, et al. Fetuin/α 2 HS glycoprotein is a transforming growth factor-beta type II receptor mimic and cytokine antagonist[J]. J Biol Chem， 1996，27(1):12755- 12761.

[18] Price PA, Lim JE. The inhibition of calcium phosphate precipitation by fetuin is accompanied by the formation of a fetuin-mineral complex[J].J Biol Chem， 2003，27(8):22144-22152.

[19] Reynolds JL, Joannides AJ, Skepper JN, et al. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcifi cation in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcifi cation in ESRD[J]. J Am Soc Nephrol， 2004，15(13):2857-2867.

[20] Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R, et al. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study[J]. Lancet, 2003,361(24):827-833.

[21] Kimmel PL, Phillips TM, Simmens SJ. Immunologic function and survival in hemodialysis patients[J]. Kidney Int, 1998,54:236-244.

山東省醫藥衛生科研項目(2007BW10)。

高延霞

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.06.013

R459.5

B

1002-266X(2015)06-0037-03

2014-10-15)