強(qiáng)的松治療藥物過度使用性頭痛患者撤藥后頭痛的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

熊開菊,王慧

(重慶市榮昌縣人民醫(yī)院 內(nèi)二科，重慶 402460)

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強(qiáng)的松治療藥物過度使用性頭痛患者撤藥后頭痛的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

熊開菊,王慧

(重慶市榮昌縣人民醫(yī)院 內(nèi)二科，重慶 402460)

目的 通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究強(qiáng)的松治療藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)患者撤藥后頭痛的臨床療效。方法選取2009年6月～2013年6月期間重慶市榮昌縣人民醫(yī)院收治的96例MOH患者作為研究對(duì)象，所有患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組48例(強(qiáng)的松，100 mg/d)，對(duì)照組48例(安慰劑，100 mg/d)。比較2組患者的治療特點(diǎn)。比較患者治療后的主要、次要診斷指標(biāo)的變化和鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用情況。結(jié)果 治療前，2組患者的年齡、性別、主要診斷指標(biāo)、頭痛持續(xù)時(shí)間和頻率、用藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者頭痛持續(xù)時(shí)間和藥物使用率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；撤退反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組鎮(zhèn)痛藥的使用率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 MOH患者撤藥后，采用強(qiáng)的松治療可顯著減少止痛藥的使用，但撤藥后頭痛的嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間并無改善。

強(qiáng)的松；藥物過度使用；頭痛；撤藥治療

藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache, MOH)是臨床上常見的一類慢性每日頭痛(chronic daily headache, CDH)，人群患病率約為1～2%[1]。MOH的原發(fā)頭痛類型以偏頭痛與緊張性頭痛為主，患者由于規(guī)律過度使用止痛藥物后出現(xiàn)頻繁發(fā)作的頭痛，發(fā)作頻率為每個(gè)月至少15 d[2]。臨床上對(duì)MOH的治療以突然或逐步撤藥為基礎(chǔ)，然而，常常導(dǎo)致嚴(yán)重的反彈性頭痛與包括惡心、低血壓、心動(dòng)過速、睡眠障礙、焦慮、不安、緊張等在內(nèi)的其他癥狀[1]。目前尚缺乏有效的新型治療措施[3-5]。近來，強(qiáng)的松被推薦用于MOH的治療，但其臨床療效有待進(jìn)一步研究[6-9]。因此，本文通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究強(qiáng)的松治療MOH患者撤藥后頭痛的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病例來重慶市榮昌縣人民醫(yī)院2009年6月～2013年6月患者，并獲得患者知情同意。將符合國際頭痛協(xié)會(huì)(international headache society, IHS)制定的MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)的偏頭痛及緊張性頭痛患者納入本研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)3個(gè)月每日服藥后出現(xiàn)；在必要情況下最小量；頭痛為慢性的(1月內(nèi)有15天以上)；中止藥物后1個(gè)月內(nèi)頭痛消失。排除孕期、哺乳期婦女；神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病或其他疾病患者；強(qiáng)的松禁忌癥患者。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，使用SAS 6.12軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，由大到小編秩，并進(jìn)行分組。經(jīng)過篩選共納入96例患者，按照試驗(yàn)組與對(duì)照組1:1的比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組(48例)與對(duì)照組(48例)。在研究者與患者均不知情的情況下，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，由與本試驗(yàn)無關(guān)的人員完成藥品編盲工作與應(yīng)急信件的準(zhǔn)備。

1.3 干預(yù)措施 撤藥后前5 d，試驗(yàn)組患者服強(qiáng)的松(阿特維斯佛山制藥有限公司，批號(hào)20090509)，每日100 mg/d，對(duì)照組患者服安慰劑，均為1次/天。另給予患者每日300 mg雷尼替丁(杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，批號(hào)20090511)。

合并用藥情況：對(duì)于撤藥后發(fā)生無法忍受的頭痛患者，可給予止痛藥。由臨床醫(yī)師評(píng)估藥物劑量與藥物種類，并記錄患者服用止痛藥的頻率。

此外，根據(jù)撤藥后頭痛的平均嚴(yán)重程度與試驗(yàn)時(shí)間計(jì)算平均頭痛指數(shù)(mean headache index，MHI)，計(jì)算公式如下：

其中，a代表發(fā)生輕度頭痛的時(shí)長；b代表發(fā)生中度頭痛的時(shí)長；c代表發(fā)生劇烈頭痛的時(shí)長。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入96例患者(每組各48例)，其中78例患者具有完整記錄(試驗(yàn)組37例，對(duì)照組41例)。數(shù)據(jù)缺失是由記錄不完整造成，無脫落病例。試驗(yàn)組與對(duì)照組患者年齡、性別、原發(fā)性頭痛類型、原發(fā)性頭痛患病時(shí)長、撤藥前3個(gè)月每個(gè)月發(fā)生頭痛的平均時(shí)長、撤藥前使用的治療藥物種類、撤藥后使用止痛藥的頻率與種類等人口學(xué)特征與臨床特征見表1，圖1(NS代表無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

表1 患者人口臨床特征及統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Tab.1 Clinical characteristics and demographic characteristics of patients

圖1 撤藥后發(fā)生中度、劇烈頭痛的時(shí)長Fig.1 The time of moderate, severe headache occurrence after withdrawal

表2 主要、次要療效指標(biāo)Tab.2 The main, secondary efficacy index

2.3 治療的耐受性 試驗(yàn)組1例患者給予強(qiáng)的松治療1 d后發(fā)生腹瀉，對(duì)照組1例患者試驗(yàn)期間產(chǎn)生口干、頭暈癥狀。試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的上述情況均在1 d內(nèi)解決，無其他不良事件發(fā)生。撤藥后前5 d，39.2%試驗(yàn)組患者與27.8%對(duì)照組患者發(fā)生包括惡心、嘔吐、氣味恐懼癥等在內(nèi)的戒斷癥狀，見表3。

表3 其他研究結(jié)果Tab.3 Results of others studies

3 討論

本研究結(jié)果表明，MOH患者在撤藥期間服用止痛藥的同時(shí)給予強(qiáng)的松治療(每天100 mg，連續(xù)5 d)，與未給予強(qiáng)的松治療的對(duì)照組患者相比，雖然發(fā)生中度、劇烈頭痛的時(shí)長無顯著縮短，但需要服用止痛藥的頻率顯著降低。

近年來，研究顯示強(qiáng)的松可能可有效治療MOH患者撤藥后的頭痛，并且具有以下優(yōu)勢：首先，強(qiáng)的松用于治療偏頭痛的臨床療效顯著[10]；其次，與常用的止痛藥，如靜脈注射阿司匹林、萘普生[5]或舒馬曲坦[4]不同的是，強(qiáng)的松并不具有促使MOH慢性化惡性循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，強(qiáng)的松的藥理作用機(jī)制未知，可能存在抗炎作用以及對(duì)環(huán)加氧酶Ⅱ的抑制作用。第1例相關(guān)臨床觀察研究的結(jié)果顯示，在撤藥后給予MOH患者每天口服60 mg強(qiáng)的松可改善頭痛癥狀，說明口服強(qiáng)的松有望成為MOH患者撤藥后的新型治療策略，但該研究的缺陷在于未設(shè)置安慰劑對(duì)照組[7]。Pageler等[9]對(duì)強(qiáng)的松治療MOH患者撤藥后頭痛的研究為首例小樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，且結(jié)果顯示強(qiáng)的松治療組的療效顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。然而，B?e等[8]與Krymchantowski等[7]的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果卻與此不同。根據(jù)本研究的結(jié)果，試驗(yàn)組患者撤藥后發(fā)生頭痛的時(shí)長與安慰劑對(duì)照組患者相比，并無顯著縮短。Krymchantowski等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與給予每天2次那拉曲坦的患者以及安慰劑對(duì)照組患者相比，采用強(qiáng)的松治療可顯著減少患者在撤藥期間對(duì)止痛藥的需求，與本研究結(jié)果一致。雖然試驗(yàn)組與對(duì)照組患者發(fā)生頭痛的頻率與嚴(yán)重程度相似，但采用強(qiáng)的松治療可減少患者服用止痛藥的頻率與總量。因此，基于上述研究結(jié)果，本研究認(rèn)為強(qiáng)的松可用于減少M(fèi)OH患者撤藥期間對(duì)止痛藥的需求，并提出以下可能存在的機(jī)制：第一，強(qiáng)的松具有鎮(zhèn)痛作用，可產(chǎn)生與止痛藥類似的效果；第二，強(qiáng)的松降低患者對(duì)止痛藥的渴望。基于強(qiáng)的松可打破頭痛增加止痛藥需求惡性循環(huán)的假設(shè)，強(qiáng)的松理論上優(yōu)于其他傳統(tǒng)止痛藥。

本研究中，服用多種止痛藥的患者并不常見，僅占26%，且這些患者的戒斷癥狀更為嚴(yán)重，預(yù)后較差。超過半數(shù)患者服用曲坦類藥物。與已有的研究結(jié)果類似，本研究發(fā)現(xiàn)患者服用曲坦類藥物的量越多則發(fā)生戒斷癥狀程度越輕、時(shí)間越短，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11- 12]。

本研究的設(shè)計(jì)基于隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)方案，但仍存在以下不足：首先，未記錄撤藥前患者的頭痛癥狀，因此無法比較撤藥前后患者頭痛程度與頭痛時(shí)長；其次，本研究觀察周期僅為14 d，難以很好評(píng)價(jià)患者停藥后的情況；最后，未記錄患者患MOH的時(shí)間，因此不能全面分析患者臨床特征，考察患病時(shí)間對(duì)強(qiáng)的松療效的影響。

綜上所述，強(qiáng)的松對(duì)于MOH患者撤藥后頭痛的治療無效，但能減少撤藥期間對(duì)止痛藥的需求。

[1] Tepper SJ.Medication Overuse Headache[J].Headache: The journal of head and face pain,2014,54(1):203-203.

[2] Evers S,Marziniak M.Clinical features,pathophysiology,and treatment of medication-overuse headache[J].Lancet Neurol,2010,9(4):391-401.

[3] Rabe K,Pageler L,Gaul C,et al.Prednisone for the treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache: a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Cephalalgia,2013,33(3): 202-207.

[4] Evers S,Jensen R.Treatment of medication overuse headache-guideline of the EFNS headache panel[J].European Journal of Neurology,2011,18(9):1115-1121.

[5] 李繼川，陳春富，郁飛宇，等.偏頭痛患者藥物過度使用性頭痛的有關(guān)因素及其臨床特點(diǎn)[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，26(6)；421-423.

[6] 趙紅如，張群英，蔡秀英，等.不同藥物聯(lián)合治療藥物過度使用性頭痛的療效及安全性[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38(4)：229-233.

參考文獻(xiàn)

[7] Krymchantowski AV,Moreira PF.Out-patient detoxification in chronic migraine: comparison of strategies[J].Cephalalgia,2003,23(10): 982-993.

[8] B?e MG,Mygland ?,Salvesen R.Prednisolone does not reduce withdrawal headache A randomized,double-blind study[J].Neurology,2007,69(1):26-31.

[9] Pageler L,Katsarava Z,Diener H C,et al.Prednisone vs.placebo in withdrawal therapy following medication overuse headache[J].Cephalalgia,2008,28(2):152-156.

[10] Mosier J,Roper G,Hays D,et al.Sedative Dosing of Propofol for Treatment of Migraine Headache in the Emergency Department: A Case Series[J].West J Emerg Med,2013,14(6):646.

[11] De Felice M,Ossipov MH,Porreca F.Update on medication-overuse headache[J].Curr Pain Headache Rep,2011,15(1): 79-83.

(編校：譚玲)

Randomized double-blind controlled study of prednisone in treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache

XIONG Kai-ju,WANG Hui

(Second Department of Internal Medicine, Chongqing Municipal People’s Hospital, Chongqing 402460, China)

ObjectiveTo investigate treatment effect of prednisone to withdrawal headache in patients with medication overuse headache (MOH).MethodsFrom June 2009 to June 2013, 96 patients with MOH were chosen as study objective for the randomized double-blind and placebo controlled study. All patients were divided into 2 groups: 48 in study group (treated with prednisone,100 mg/d) and 48 in control group (treated with placebo, 100 mg/d). The clinical features of two groups were compared. After treatment, the primary endpoints, secondary endpoints ,further results and the use of analgesics were compared.ResultsBefore treatment, the age, sex gender，primary diagnosis, duration and frequency of headache, medicine had no statistical difference between two group. After treatment, the duration of headache and the rate of drug rescue had no statistical difference between two groups. The rate of withdraw symptoms had no statistical difference between two groups. The use of analgesics was less in study group than that in control group, the difference had statistical significance (P<0.05).ConclusionDuring withdrawal in MOH, prednisone reduces rescue medication without decreasing the severity and duration of withdrawal headache.

prednisone; medication overuse; headache; withdrawal treatment

熊開菊，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：頭痛，E-mail：xiongkaiju1008@163.com。

R747.9

A

1005-1678(2015)03-0122-03