阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死的有效性與安全性

武鐘毅,王保愛

阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死的有效性與安全性

武鐘毅,王保愛

目的評價阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死的療效及安全性。方法收集2012年1月—2014年7月在山西省汾陽醫院神經內科住院治療的進展性腦梗死患者122例,隨機分為試驗組60例,對照組62例,試驗組用阿司匹林聯合氯吡格雷治療,對照組單用阿司匹林治療。治療前后使用NIHSS評分、Barthel指數、改良Rankin量表(mRS)評分對兩組患者在不同時間點進行評分,比較其臨床療效。結果與對照組相比,試驗組在各時間點的NIHSS評分更低,Barthel指數較高,mRS評分較低,差異均有統計學意義。治療期間無嚴重不良反應發生。結論阿司匹林聯合氯吡格雷可以改善進展性腦梗死患者預后、減輕致殘,具有較高的安全性。

進展性腦梗死;阿司匹林;氯吡格雷

進展性腦梗死是腦梗死中常見而嚴重的臨床亞型,2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》推薦對于不符合溶栓且無禁忌證的缺血性腦卒中患者,應在發病后盡早給予口服阿司匹林治療[1]。但常規服用阿司匹林對進展性腦梗死患者療效差,因此探尋針對進展性腦梗死有效的治療辦法尤為重要。本研究針對急性腦梗死經常規口服阿司匹林后仍有進展的患者采用聯合氯吡格雷雙聯抗血小板聚集取得一定療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月—2014年7月在山西省汾陽醫院神經內科住院治療的進展性腦梗死患者122例。入選標準:符合2005年《中國腦血管病防治指南》的診斷要點[2]。所有患者(未進行溶栓治療)在確診后(發病24 h內)立即口服阿司匹林100 mg/ d,但仍出現腦梗死病情進展。進展性腦梗死診斷采用歐洲進展性卒中研究組定義法[3]:即采用斯堪的那維亞(Scandinavian Stroke Scale,SSS)評分系統;在發病最初3 d內任何2次連續評估,上、下肢運動、眼球運動、意識水平4項中有任何1項≥2分的加重和(或)語言功能項中有≥3分的加重。美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分<21分;頭顱CT或MRI證實并除外腦出血;既往卒中未遺留明顯后遺癥,改良1983,40(5):283-286.Rankin量表(mRS)評分≤1分;簽署知情同意書。

排除標準:因發熱、感染、血壓過低、電解質紊亂等原因引起病情加重者;合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統疾病;難以控制的高血壓,血壓>180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);實驗室檢查提示凝血功能異常;3個月之內有腦出血病史;任何近期(30 d內)活動性出血;近2周內接受過大手術。

1.2 研究方法 122例患者隨機分成兩組,試驗組60例,對照組62例。對照組口服阿司匹林腸溶片100 mg,1次/天;試驗組口服阿司匹林腸溶片100 mg,1次/天,在發現病情加重時加用硫酸氫氯吡格雷(波立維),首次300 mg,之后75 mg,1次/天,療程14 d。14 d后兩組患者均為口服阿司匹林100 mg,1次/天進行二級預防。治療期間兩組患者根據病情輕重及基礎疾病,酌情給予降壓、降脂、控制血糖、脫水、腦保護等治療,禁用擴張血管藥物、活血化瘀類中藥制劑其他抑制血小板聚集或抗凝藥物。

1.3 療效判定標準 采用NIHSS評估治療前和治療后14 d、30 d和90 d兩組患者神經功能障礙程度,治療后14 d、30 d和90 d使用日常生活能力量表中的Barthel指數評估神經功能障礙康復程度,90 d時使用mRS進行綜合生活能力評估。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(x±s)表示,均數比較應用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組基礎資料 治療前兩組患者在性別、年齡、危險因素、既往史、神經功能缺損程度等方面差異無統計學意義,兩組基礎資料均衡且具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者基礎資料比較

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較 兩組患者治療前NIHSS評分比較差異無統計學意義(t=1.05 P=0.298)。

2.3 兩組治療后Barthel指數、mRS評分 試驗組30 d Barthel指數高于對照組,90 d時更明顯;90 d時mRS評分明顯低于對照組。詳見表2。

與治療前比較,試驗組治療后14d(t=2.45, P=0.016)NIHSS評分降低,30d(t=5.84P= 0.000),90 d時(t=9.28P=0.000)NIHSS評分降低更加明顯。對照組在治療后14d(t=2.56,P= 0.012),30 d(t=5.16,P=0.000),90 d(t=8.77, P=0.000)較治療前也有下降。與對照組比較,試驗組14 d、30 d時NIHSS評分均低于對照組,90 d時降低更明顯,差異均有統計學意義。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數、mRS評分比較(±s)分

表2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數、mRS評分比較(±s)分

組別n NIHSS評分MRS指數Barthel指數90 d試驗組6011.93±4.749.43±3.697.91±2.415.61±2.3062.66±17.3571.08±12.0180.91±10.611.43±0.治療前14 d30 d90 d 14 d30 d90 d 96對照組6212.79±4.3110.90±3.879.25±3.217.19±2.5857.34±14.4263.79±11.5170.40±11.811.87±1.28 t值1.042.142.593.561.843.425.152.12 P 0.2980.0340.0110.0010.1670.0010.0000.036

2.4 不良反應 兩組患者治療前后血尿便常規、凝血及肝腎功能檢查結果均在正常范圍內。試驗組有5例出現了肉眼血尿,3例上消化道出血;對照組有3例肉眼血尿,2例上消化道出血,1例黑便,經對癥處理后消失,沒有中斷藥物治療。試驗組在治療后的6 d～10 d,42例患者行頭顱CT、18例行頭部MRI檢查,均未見顱內出血。

3 討 論

進展性腦梗死占全部腦梗死的26%～43%。患者神經功能缺損癥狀一般在發病后6 h至1周內進展。其發生與血栓的擴展或再形成、側支循環不良、腦灌注壓下降、再灌注損傷、腦水腫等密切相關[4]。腦梗死后早期神經功能損害的加重是由于梗死本身機制的作用,引起缺血半暗帶進一步損傷的結果;而晚期病情進展則多由全身因素所致,如發熱、感染、深靜脈血栓等[5]。溶栓治療是目前急性缺血性卒中最有效的治療手段,然而由于時間窗限制及其他條件,臨床上真正進行溶栓治療的人群很少?？寡“逅幬锬壳笆褂米疃嗟氖前⑺酒チ?它能不可逆地抑制血小板環氧化酶,阻斷血栓素A2的生成,抑制血小板聚集。在急性缺血性卒中48 h內給予阿司匹林治療,已經被證明能夠降低卒中復發率和死亡率,然而,它只能預防至多1/5的卒中復發[6],并且對進展性腦梗死無明顯效果,氯吡格雷則主要通過選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結合,進而阻斷ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化,最終抑制血小板聚集。與阿司匹林相比,氯吡格雷對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用更明顯。因此從機制上分析,兩藥合用可以彌補單用阿司匹林的不足,在腦梗死急性期可加強抗血小板作用。CLAIR研究[7]和CARESS[8]試驗用微栓子信號評價發病7 d內顱內外大動脈狹窄的急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作患者。急性抗血小板治療的有效性,兩項研究均表明氯吡格雷和阿司匹林聯合治療較阿司匹林單一治療更能減少微栓子信號。

本研究針對發病72 h內經使用阿司匹林后病情仍有進展的患者加用氯吡格雷,結果發現聯合抗血小板治療組的NIHSS評分在發病14 d、30 d均較對照組低,在90 d時差距更明顯,30 d時Barthel指數高于對照組,90 d時更明顯;90 d時mRS評分明顯低于對照組,表明聯合抗血小板治療在改善神經功能缺損方面起效快,療效顯著,在發病3個月時能夠明顯提高患者的日常生活能力,減少致殘。林智等[9]報道,經短期使用(6 d)阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死,聯合治療組的病情進展持續時間較對照組(單藥治療)短;治療組的SSS評分較對照組高。

Match study發現在卒中患者中預防缺血性事件阿司匹林+氯吡格雷聯合并不優于氯吡格雷單一治療,且有更多的出血風險[10]。本試驗患者接受治療18個月,且患者多為小血管疾病,這與顱內出血風險增長是相關的。CHANCE研究發現與安慰劑加阿司匹林組相比,在TIA或輕型卒中發生后24 h內使用阿司匹林和氯吡格雷聯合治療可顯著降低90 d內卒中發生風險達32%,且相對短期使用不增加中度或嚴重出血風險[11],在MATCH研究亞組分析顯示[9],缺血性卒中發病7 d內給予聯合治療,可使致殘性或非致死性卒中RR值降低17%,且在3個月內不增高出血風險。以上研究表明經短程使用雙抗治療,患者的獲益遠大于風險,本試驗組所納入患者NIHSS評分相對較低,且服用雙聯抗血小板藥物時間短,故消化道、泌尿道等出血風險小,更未發生顱內出血轉化。

本研究表明,針對神經功能缺損相對較輕的進展性腦梗死患者經短期使用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集,可明顯改善神經功能缺損,提高患者的日常生活能力,減少致殘,減輕個人、家庭、社會的負擔。由于本研究病例數較少,且為單中心臨床研究,期待多中心、大規模、隨機對照臨床研究進一步證實。

[1] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43:146-153.

[2] 饒明俐.中國腦血管病防治指南[M].北京:人民衛生出版社, 2007:46-47.

[3] Birschel P,Ellul J,Barer D.Progressive stroke:Towards an internationally agreed definition[J].Cerebrovasc Dis,2004,17: 242-252.

[4] Thanvi B,Treadwell S,Robinson T.Early neurological deterioration in acute ischemie stroke:Predictors,mechanisms and management[J].Postgrad Med,2008,84:412-417.

[5] 徐雪東,徐依成,胡文立.進展性缺血性卒中相關危險因素分析[J].腦與神經疾病雜志,2009,17:58-61.

[6] Antithrombotic Trialists’Collaboration.Collaborative meta-ana-l ysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction,and stroke in high risk patients[J]. BMJ,2002,324:71-86.

[7] Wong KS,Chen C,Fu J,et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis(CLAIR study): Randomised,open-label,blinded-endpoint trial[J].Lancet Neurol,2010,9:489-497.

[8] Markus HS,Droste DW,Kaps M,et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis eva-l uated using doppler embolic signal detection:The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis(CARESS)trial[J].Circulation,2005,111:2233-2240.

[9] 林智,苗嶺.阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死的臨床觀察[J].神經病學與神經康復學雜志,2012,9:68-70.

[10] Diener HC,Bogousslavsky J,Brass LM,et al.Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH)randomised,double-blind,placebo-controlled trial [J].Lancet,2004,364:331-337.

[11] 王伊龍,王擁軍.氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性輕型卒中或短暫性腦缺血發作[J].中華內科雜志,2013,52:771-772.

R743 R255

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.03.036

:1672-1349(2015)03-0366-03

2014-10-10)

(本文編輯王雅潔)

山西省科技攻關項目(No.20120313018-3)

山西省汾陽醫院(山西汾陽032200)

王保愛,E-mail:wbaoai@tom.com