參仙升脈口服液治療心動過緩療效及安全性系統評價

胡宇才,王永霞,李 彬,杜廷海,朱明軍

參仙升脈口服液治療心動過緩療效及安全性系統評價

胡宇才1,2,王永霞2,李 彬2,杜廷海2,朱明軍2

目的系統評價參仙升脈口服液治療竇性心動過緩的臨床療效及安全性。方法電子檢索CNKI、VIP、CBM、Wan Fang Data、PubMed、The Cochrane Library、Embase,查找有關參仙升脈口服液治療竇性心動過緩的臨床療效及安全性的RCT試驗,檢索時限為2000年4月(臨床應用)—2014年11月。由兩名研究人員根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量,采用RevMan5.3進行系統評價。評價指標:臨床療效、平均心率、最低心率和不良反應等。結果共納入5個隨機對照研究,包括患者453例。描述性分析結果顯示:與對照組比較,3個RCT表明參仙升脈口服液可明顯提高竇性心動過緩臨床療效;分別有4個、1個、3個RCT顯示參仙升脈口服液可顯著提升患者動態心電圖中平均心率、24 h總心率數、最低心率;1個RCT顯示參仙升脈口服液組顯著縮短心電圖竇房結恢復時間(SNRT)與竇房傳導時間(SACT);1個RCT未發現參仙升脈口服液組心電圖PR間期和QRS波時限的差異。各研究中不良事件及安全性指標未見顯著性差異。結論參仙升脈口服液可能對竇性心動過緩患者臨床療效提高、心率提升等有效安全。但由于納入試驗研究的方法學質量普遍較低,期待更多設計合理、方法科學的大樣本多中心隨機對照臨床試驗,提供高質量的證據。

參仙升脈口服液;竇性心動過緩;系統評價;Meta分析

竇性心動過緩是指由于竇房結發出激動過于緩慢,以致有效心搏減慢(小于60次/min)為特征的一類緩慢性心律失常,心率通常在45次/min～59次/min,低于40次/min者較少見,是臨床常見的心律失常之一[1]。竇性心動過緩常見于各種年齡段,以中老年多見,健康的青年人、運動員及睡眠時亦較常見[2]。在器質性心臟病中,竇性心動過緩可見于病態竇房結綜合征、冠心病、急性心肌梗死、心肌炎、高血壓性心臟病等,亦可繼發于其他疾病如顱內疾患、血鉀過高、嚴重缺氧、甲狀腺功能減退、低溫以及服用洋地黃、胺碘酮、β受體阻滯劑等藥物者,癥狀上可表現為氣短、疲勞、頭暈、胸悶等癥狀,嚴重時可出現暈厥。隨著老年人口比例的增加,臨床中竇性心動過緩的發病率迅速增高。

現代醫學對竇性心動過緩的治療存在諸多的局限性,臨床常見因心率過慢出現血流動力學障礙者,多以腎上腺素、β受體興奮劑、膽堿能受體拮抗劑等對癥處理為主,但大量研究資料表明這些藥物在糾正原有心律失常的同時,可能誘發新的心律失常,長期應用副反應多;人工心臟起搏器費用昂貴,且為有創治療,有較多禁忌證,許多患者難以接受。而中醫藥在竇性心動過緩的治療中具有高效低毒的優勢,為其防治提供了新的途徑和方法。近年來,參仙升脈口服液治療本病取得了較好療效,積累了一定的經驗。但應該指出的是這些研究和療效未得到系統的評價,在一定程度上影響了它的可靠性和可推廣性。本研究旨在通過評價和分析現有參仙升脈口服液治療竇性心動過緩的隨機對照試驗,對其臨床療效和安全性做出較客觀的系統評價,為臨床治療竇性心動過緩提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和隨機交叉試驗(前半部分),不限語種及文獻發表類型,且無論是否采用盲法均納入。

1.1.2 觀察對象明確診斷為竇性心動過緩的受試者。年齡及性別不限,有明確的診斷標準(參照《實用內科學》、《臨床心電圖學》等)。

1.1.3 干預措施參仙升脈口服液與西藥(如舒喘靈、氨茶堿等)對照,參仙升脈口服液+西藥與單用該西藥對照。

1.1.4 評價指標有效性指標包括:臨床療效,Holter中的平均心率、總心率、最低心率,心電圖(ECG)中的PR間期與QRS時限及竇房結恢復時間(SNRT)與竇房傳導時間(SACT)等;安全性指標:包括不良反應等。

1.1.5 療效判定標準以《常見心律失常嚴重程度及療效參考標準》[3]中臨床癥狀和心率的變化為評價指標,收集的文獻中多數按照以下標準為臨床療效的評價標準。顯效:臨床癥狀明顯改善或消失,平均心率增加10次/min以上或心率達到60次/min以上,24 h總心率在8萬次以上;有效:臨床癥狀減輕,平均心率增加5次/min～10次/min,24 h總心率接近8萬次;無效:臨床癥狀未減輕,平均心率增加不足5次/min,或出現其他類型的心律失常。

1.2 文獻排除標準 ①不以竇性心動過緩為研究對象的文獻;②非隨機對照研究及試驗設計不嚴謹、統計方法不恰當的文獻;③因提供數據資料欠完整而無法利用的或無法獲得全文的文獻;④動物實驗和藥理機制研究;⑤個案報道;⑥專家評述;⑦文獻綜述;⑧重復發表的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索數據庫包括CNKI、VIP、CBM、Wan Fang Data、PubMed、The Cochrane Library、Embase,查找有關參仙升脈口服液治療竇性心動過緩臨床療效和安全性的RCT研究,檢索時限均為2000年4月(該藥物上市時間)—2014年11月。中文檢索策略:主題=參仙升脈口服液、參仙生脈口服液、參仙生脈、竇性心動過緩、竇性心跳過緩、竇緩、心跳過緩、心搏徐緩、慢脈等,英文檢索策略:Title/Abstract= shenxian shengmai oral liquid,shenxian shengmai, sinus bradycardiac,bradycardiac,brady sinus rhythm等。

1.4 文獻篩選由兩名研究者分別獨立檢索文獻,并對文題及摘要符合納入、排除標準的文獻進行全文檢索及評價,意見不一致時通過請教專家或討論決定。

1.5 質量評價根據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0[4]提供的RCT質量評估標準和方法評價標準[5],分別按分配序列的產生、隱蔽分組、盲法、失訪和意向性分析的情況評估每個RCT的質量,將每項分為“是”“否”“不清楚”3個等級進行判定。“是”指方法描述清楚且正確,或資料完整,或無選擇性報告偏倚及其他偏倚等,表明發生偏倚的可能性低;“否”指方法使用不當,或未使用隱蔽分組,或資料不完整,或存在選擇性報告偏倚及其他偏倚等,表明發生偏倚的可能性高;“不清楚”指文中未描述,情況不詳,表明發生偏倚可能性的程度不明確。意見不一致時通過討論或咨詢專家決定。

1.6 資料提取與分析方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件[6]進行資料提取和數據分析,計數資料采用風險比(Risk Ratio,RR)表示。計量資料采用Inverse Variance統計方法,對連續性變量采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)表示效應量,兩者均以95%可信區間(CI)表示。各研究結果采用χ2檢驗分析統計學異質性,顯著性水平設定為α=0.1。無臨床異質性測量結果采用固定效應模型(Fixed Effects Model)(P>0.1或I2<50%);如果P<0.1或I2>50%,則異質性明顯,分析異質性的原因,并對可能導致異質性的因素進行亞組分析;若各研究之間存在統計學異質性而無臨床異質性,或其差異不具有臨床意義時,則采用隨機效應模型(Random Effects Model)。如果各研究之間的異質性過大,則采用描述性分析。必要時,采用敏感性分析來檢驗結果的穩定性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索并篩選結果共檢出文獻162篇,初檢閱讀文題及摘要后排除重復文獻、符合排除標準文獻,最終納入5個RCT,共包括453例患者,均為中文文獻。其中2個RCT[7,9]為參仙升脈口服液+氨茶堿與氨茶堿對照;1個RCT[8]為參仙升脈口服液與環磷腺苷葡胺的對照;1個RCT[10]為參仙升脈口服液+左甲狀腺素鈉與左甲狀腺素鈉對照;1個RCT[11]為參仙升脈口服液+舒喘靈與舒喘靈對照。納入文獻的基本特征與干預措施分別見表1和表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入各研究干預措施及評價指標

2.2 納入文獻的方法學質量評價 所有的納入研究均未提及隨機方法、隱藏分組、盲法,各研究均比較了基線資料,組間基線資料均具有可比性,且均具備結果數據和選擇性報告研究結果完整性(見表3)。

表3 納入研究的方法學質量評價

2.3 文獻結果分析 由于納入文獻在研究的實驗設計、藥物干預、療效標準和指標以及數據、結果存在一定的差異性,故給予描述性分析。

2.3.1 臨床療效3項研究進行了臨床療效的比較,李菡[7]報道結果顯示,試驗組69例,顯效40例,有效20例,無效9例,總有效率86.9%;對照組60例,顯效20例,有效21例,無效19例,總有效率68.3%。兩組療效差異有統計學意義(P=0.02)。胡建華等[9]研究結果顯示,試驗組30例,顯效10例,有效18例,無效2例,總有效率93.3%;對照組30例,顯效6例,有效15例,無效9例,總有效率70.0%。兩組療效差異有統計學意義(P=0.03)。張雨虹[10]觀察結果顯示,試驗組36例,顯效11例,有效21例,無效4例,總有效率88.9%;對照組32例,顯效7例,有效13例,無效12例,總有效率62.5%。兩組療效差異有統計學意義(P=0.02)。

2.3.2 心電圖指標

2.3.2.1 Holter中的平均心率4項研究比較治療后Holter中的平均心率變化,李菡[7]研究報道,試驗組(64±6)次/min,與對照組(52±8)次/min相比,差異有統計學意義(P<0.05)。赫連勝等[8]研究顯示,試驗組(66.06±4.12)次/min,心率明顯增加,與對照組(59.49±5.41)次/min相比,差異有統計學意義(P< 0.001)。胡建華等[9]研究顯示,試驗組(65.06±4.25)次/min、與對照組(57.49±5.30)次/min相比,差異有統計學意義(P<0.05)。宋震[11]研究表明,試驗組(66.06± 4.12)次/min,與對照組(59.49±5.41)次/min相比,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.2.2 Holter中的24 h總心率 李菡[7]比較治療后Holter中24 h總心率的變化,試驗組(82 580±3 590)次與對照組(77 180±6 280)次相比,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.2.3 Holter中的最低心率 3項研究報道Holter中最低心率的變化情況,赫連勝等[8]研究中,試驗組(52.04±3.13)次/min與對照組最低心率(47.62± 4.25)次/min相比,差異有統計學意義(P<0.001)。胡建華等[9]研究中,試驗組(52.14±3.03)次/min與對照組(46.72±4.25)次/min相比,差異有統計學意義(P<0.05)。宋震[11]研究中,試驗組(52.04±3.13)次/min與對照組(47.62±4.25)次/min相比,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.2.4 床旁心電圖指標 胡建華等[9]比較治療后心電圖竇房結恢復時間(SNRT)與竇房傳導時間(SACT)的變化,參仙升脈口服液組SNRT(1 160± 420)ms、SCAT(125±20)ms,與對照組SNRT (1 600±540)ms、SCAT(170±40)ms相比,差異均有統計學意義(P<0.05)。

李菡[7]比較治療后床旁心電圖PR間期與QRS時限的變化,參仙升脈口服液組PR間期(120±20) ms、QRS時限(90±12)ms,與對照組PR間期(140± 21)ms、QRS時限(92±15)ms相比,差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3.3 不良反應 僅1項研究[10]報道服用參仙升脈口服液治療過程中出現惡心等胃腸道反應,癥狀輕微,不影響繼續治療,且復查常規及生化指標與用藥前比較無明顯變化。

3 討 論

現代醫學認為[12]竇性心動過緩病因或為冠心病,尤其是右冠狀動脈性病變致竇房結供血不足,功能減退,興奮性降低;或為缺血性心肌病變使竇房結細胞變性萎縮,數量減少,興奮性減弱;或為高血壓性心臟病、心包炎、心肌炎等侵襲竇房結,使其活動減弱而發生心動過緩;亦可為老年退行性心臟瓣膜病及其他心血管和非心血管疾病所致。該病屬中醫學“遲脈證、心悸、胸痹、厥脫、虛勞”等范疇,病因皆以陽氣虛損、寒凝血瘀所致,故《診家樞要》云:“遲為陰寒陽虧之候,為寒為不足”。中藥復方制劑參仙升脈口服液由紅參、淫羊藿、補骨脂、枸杞子、麻黃、細辛、丹參、水蛭8味中藥組成[13],具有益氣溫陽、化瘀通脈之功效,用于以脈遲、脈結、心悸、胸悶、畏寒肢冷、腰膝酸軟、氣短乏力等表現為主的心腎陽虛、寒凝血脈證。藥理學研究發現[14,15],參仙升脈液能夠促進實驗動物竇房結細胞鈣離子內流,顯著縮短竇房結傳導時間,提高心率,改善血動力學;抑制血小板聚集,提高免疫力功能;興奮竇房結起搏細胞和傳導細胞,增加竇房結血液供應,改善竇房結功能。

林家弟[16]通過臨床心電圖及心臟超聲等研究認為:參仙升脈口服液方藥中的紅參有強心作用,能消除某些藥物引起的心律失常;淫羊藿(仙靈脾)含有淫羊藿總黃酮可選擇性阻斷腎上腺素β1受體;枸杞子具滋補肝腎之功,與溫補腎陽藥同用既達陰中求陽、又使全方溫而不燥;麻黃中的麻黃堿能激動α、β兩種受體,興奮心臟,增強心肌收縮力、增加心輸出量。在為患者提供較好的心率支持同時,也可避免長期服用阿托品、山莨菪堿等藥物所致的小便困難、胃腸道反應、口干、視力障礙、皮膚潮紅、焦躁等毒副反應。

參仙升脈口服液對以竇性心動過緩為代表的緩慢性心律失常具有較好療效,在臨床廣泛應用,但其確切療效缺乏多中心、大樣本臨床試驗的支持[17]。為此筆者依據循證醫學評價方法,對參仙升脈口服液治療竇性心動過緩的療效與安全性做一系統評價。本研究表明:參仙升脈口服液單用或聯合西藥治療竇性心動過緩的臨床療效可能優于單純西藥治療,且安全性較高。但由于納入試驗研究的試驗設計不夠嚴謹,方法學質量普遍較低,在病例診斷及納入、排除標準存在差異,且樣本量小,存在發表偏倚和擴大治療效果的因素,這可能對整體研究結論的可靠性產生影響。期待更多設計合理、方法科學的大樣本多中心隨機對照臨床試驗,提供高質量的證據。

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Shenxian Shengmai Oral Liquid for Treatment of Bradycardia:A systematic Review and Meta-Analysis

Hu Yucai1,2,Wang Yongxia2,Li Bin2,Du Tinghai2,Zhu Mingjun2
1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.The First Affiliated Hospital,Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450000,Henan,China Corresponding Author:Zhu Mingjun

ObjectiveTo systematically review the clinical effects and safety of Shenxian Shengmai oral liquid(SSOL)for treatment of sinus bradycardia.MethodsWe searched in CNKI,VIP,CBM,Wan Fang DATA,PubMed,The Cochrane Library,Embase,and other relevant databases,journals,Internet,proceeding and manufacturer data to identify randomized controlled trials(RCTs)on SSOL for treatment of sinus bradycardia from April 2000(clinical application)to November 2014.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria,extracted the data,and assessed the methodological quality.Meta-analyses were performed using RevMan 5.3 software.The evaluation indexes included clinical therapeutic effects,mean heart rate,minimal heart rate,adverse events and safety indicators,etc.ResultsFive eligible studies included 453 patients.Compared with control groups,the results of descriptive analysis showed that SSOL group could precisely improve the clinical therapeutic effects in 3 RCTs. The results pointed out that SSOL could separately promote mean heart rate in 4 RCTs,total heart rate in 1 RCTs,minimal heart rate in 3 RCTs from Holter Monitor system.1 RCT revealed that SSOL group could obviously reduce SNRT,SACT in the bedside ECG.1 RCT showed that SSOL had rarely change than western medicine alone on the electrocardiogram PR interval and QRS duration.Adverse events and safety indicators were also not significantly different in RCTs above.ConclusionSSOL may be effective and safe for the patients of sinus bradycardia in improving the clinical symptoms and Increasing the heart rate.However,the methodological quality of study was low.The current evidence was insufficient to define the efficacy of the treatment,and further large-scale,high quality randomized controlled trials were needed.

Shenxian Shengmai oral liquid;sinus bradycardia;systematic review;meta-analysis

R541.7R289.5

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.004

:1672-1349(2015)02-0137-05

2014-12-26)

(本文編輯郭懷印)

國家自然科學基金項目(No.81102698);河南省高校科技創新團隊支持計劃(No.13IRTSTHN012);河南中醫學院科技創新團隊支持計劃(No.2010XCXTD10)

1.天津中醫藥大學(天津300193);2.河南中醫學院第一附屬醫院

朱明軍,E-mail:zhumingjun317@163.com