生物反饋改變正常人群生理功能的非線性研究*

張波，傅賢，吳麗，劉紅英，李又福，張偉勁，李現亮，高慶春

（廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科，廣東廣州510260）

·臨床論著·

生物反饋改變正常人群生理功能的非線性研究*

張波，傅賢，吳麗，劉紅英，李又福，張偉勁，李現亮，高慶春

（廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科，廣東廣州510260）

目的借助近似熵（ApEn）和交叉近似熵（Cross-ApEn），研究生物反饋過程中腦電、心電的變化，從而發現生物反饋對機體的治療機制。方法60例健康受試者納入研究，其中30例為生物反饋實驗組，30例為正常對照組。以肌電生物反饋作為反饋方法，同時記錄腦電和心電的變化，每次生物反饋刺激間隔3 d，作為一個生物反饋階段，總共7個階段。采集的數據進行近似熵和交叉近似熵的非線性研究。結果心電方面，隨著實驗進展，心電ApEn增高。腦電方面，腦電ApEn早期無明顯變化，但在最后2次生物反饋階段可見額葉腦電ApEn升高。當綜合分析心電和腦電的關聯時，每個生物反饋階段的EC值[腦電（EEG）和心電圖（ECG）之間的Cross-ApEn值]均不同程度地升高，在第3和7實驗階段有2個明顯的高值。結論該實驗觀察生物反饋過程中2種生理學指標的變化，同時通過一種新的數學方法進行研究，發現生物反饋能夠同時影響心電生理和腦電生理系統，使2個系統表現出更加良好的神經網絡協調性和自我組織的整合能力，揭示生物反饋潛在的治療機制。

生物反饋；人體對照試驗；腦電；心電；近似熵；交叉近似熵

生物反饋是對某一生理指標（比如腦波）產生實時反饋的技術，受試者通過訓練，能夠根據生物反饋的信息來自我調節生理指標的變化，通過正反饋可控制生理指標朝希望的方向發展。大量的研究均展現生物反饋在臨床治療中的良好效果，因此生物反饋被廣泛運用于多種疾病的治療，包括：癲癇、焦慮、失眠、藥物濫用、多動癥等[1]，甚至還被運用于腦卒中的康復治療[2]。

生物反饋雖然被廣泛應用，但其依靠何種機制發揮作用還不甚清楚。既往的研究發現生物反饋不僅會影響中樞神經系統的功能[3]，還能影響其他生理系統[4]。然而，很少有研究同時觀察生物反饋作用時多種生理系統的變化，本研究希望通過收集不同的生理指標[腦電（Electroencephalography，EEG）和心電（Electrocardiogram，ECG）]，觀察這些生理指標的各自變化，同時也探索他們之間是否相互聯系，以期對生物反饋的治療機制有更多的了解。

近年來，近似熵（approximate entropy，ApEn）作為一種新的數學方法被運用于研究數據的規律，它可明確一種連續變量處于有序到完全隨機之間的哪一個階段[5-6]，在生物體內或體外研究中均有被采用[7]。而交叉近似熵（Cross-ApEn）同ApEn非常相似，只是兩者在關注目標上有區別，前者被應用于兩個序列的研究，而后者用于單一的某一序列。Cross-ApEn可作為評判兩個互相聯系的系統或網絡之間的同步性程度的工具[8-10]。

本文通過ApEn和Cross-ApEn來研究生物反饋過程中各個生理系統內部序列的集成程度和系統之間的相互同步性，從而探索生物反饋潛在的新機制。

1 資料與方法

1.1研究對象

在廣州醫科大學二年級本科生中，隨機抽取醫學專業在校大學生志愿者60例。男性30例，女性30例；年齡19～21歲，平均（19.4±0.9）歲。無重大病史，體格檢查未見異常。心理量表測定后，隨機分為生物反饋實驗組和對照組。實驗組30例，男性15例，女性15例。對照組30例，男性15例，女性15例。所有參與者均書面簽署同意書。此研究經過廣州醫科大學倫理委員會審核通過。

1.2生物反饋

由圖1顯示連接相應儀器。生物反饋儀顯示肌電大小的視覺信號和聽覺信號給受試者。生物機能試驗系統同步記錄肌電信號和心電、心率信號。多導生理儀同步采集肌電和心電、心率信號，輸入腦電圖儀。實現同步連續記錄多導生理信號。見圖1。

圖1 生物反饋同步記錄儀器連接示意圖

1.2.1 反饋儀的調節和受試者對反饋信號意義的學習所有電極安放和信號連線連接完畢后，設定預期降低的肌電值光標，靠近代表真實肌電值光標的左側。囑受試者放松額肌，代表真實肌電值的光標向左跳動，當位于預期肌電值光標的左側時，反饋儀即發出嘀嘀的信號聲；囑受試者收縮額肌，真實肌電值光標向右跳動，位于預期肌電值光標的右側，反饋儀則不發出嘀嘀的信號聲。受試者通過佩戴的耳機聽到該信號聲。告訴受試者，開始反饋訓練后，聽到嘀嘀的信號聲表明降低肌電信號的方法正確，能夠使肌電顯著降低，即給予降低肌電結果的獎賞；聽不到聲音，則說明采用的方法不正確，需要調整或采取其他的方法。

1.2.2 生物反饋過程受試者完全明白反饋儀的光標信號和聲音信號的意義后，閉眼安靜，同步記錄腦電、肌電、心電等信號5 min，作為每次反饋前的基礎值。然后調節反饋儀預期降低肌電值的光標，位于真實肌電值光標的左側，二者間光標的距離為真實肌電值幅度的5％，受試者開始嘗試著努力降低肌電。肌電降低效果良好時，真實肌電值光標則越過預期肌電值光標，位于其左側。如持續5 min，則向左調預期肌電值光標，使其再次位于真實肌電值光標的左側，距離為當前真實肌電值的5％。以此類推，直至20 min的生物反饋過程結束。同步記錄整個反饋過程中腦電、肌電、心電等信號。實驗組受試者每3天反饋1次，共反饋7次。對照組除不進行生物反饋外，其余同實驗組。

1.3數據離線處理

人工閱讀1遍記錄的所有信號，排除肉眼可識別的明顯干擾和偽差。選定每次實驗最后5 min的記錄結果作為反饋實驗后的數值。然后，將反饋后5 min的腦電、心電等信號數據進行下列處理。

1.3.1 心電信號利用生物信號ApEn分析系統對反饋后的心電信號進行分析，求出心電信號反饋前后的ApEn。ApEn分析采用的參數分別為：m=2，r=0.2 SD，N=5000。具體計算方法見既往文獻[7]。

1.3.2 腦電信號①按照表1的頻帶分類標準，利用生物信號ApEn分析系統，分別對反饋后的16導聯腦電信號進行ApEn分析，求出各導聯腦電信號反饋后的ApEn。ApEn分析的參數分別為：m=2，r=0.2 SD，N=5 000。②利用生物信號ApEn分析系統，分別對反饋后的16導聯腦電信號與心電信號的Cross-ApEn進行分析，求出各導聯腦電信號反饋后與心電信號間的Cross-ApEn。具體計算方法見既往文獻[9]。Cross-ApEn的分析參數為：m=2，r=0.2 SD，N=5 000。見表1。

表1 腦電地形圖頻帶分類標準

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1心電測定結果

在每次實驗后以及7次試驗之間，對照組心電的ApEn值無明顯變化，而實驗組隨著試驗次數的增加，心電ApEn值增高，第6和7次結果明顯高于對照組。見表2。

表2 兩組心電ApEn的變化比較（±s）

表2 兩組心電ApEn的變化比較（±s）

組別第1次實驗第2次實驗第3次實驗第4次實驗第5次實驗第6次實驗第7次實驗對照組（n=10）0.63±0.10062±0.170.63±0.220.63±0.180.64±0.240.63±0.120.63±0.09實驗組（n=20）0.64±0.100.63±0.180.64±0.250.65±0.270.66±0.150.68±0.110.70±0.10t值-0.445-0.565-0.376-0.437-0.682-10.265-14.443P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05

2.2腦電測定結果

為避免過多的表格，本研究先按照實驗次數統計反饋后各導聯ApEn和Cross-ApEn的平均值和標準差，再進行實驗組和對照組的統計學比較，以腦電ApEn、腦電與心電間的Cross-ApEn為橫坐標，腦電導聯為縱坐標，按照實驗次數分別繪制出腦電ApEn和Cross-ApEn變化全腦分布示意圖。

綜合分析這些數據可知，在生物反饋組中，大多數導聯上腦電圖的ApEn較對照組升高，雖然在早期生物反饋階段的差異無統計學意義，但到第6個生物反饋階段，在右側大腦半球的額和額極明顯升高，到最后1個生物反饋階段左側的額極也開始明顯升高。Cross-ApEn方面，每次生物反饋后，實驗組的EC值均提高，在第3和7個生物反饋階段出現2個變化高峰。見圖2。

圖2 腦電ApEn和腦電心電間Cross-ApEn（EC）在7次生物反饋實驗過程中的變化

3 討論

近年來，生物反饋作為一種新的治療手段被廣泛應用于多種疾病。除心理疾病，生物反饋還可用于治療多種生理疾病，如高血壓、心律不齊、哮喘、消化道潰瘍等[11-12]。關于探討其發揮治療作用的相關機制研究往往關注于生物反饋對這些生理系統不同指標的影響，如心率平均值、心率變異率性等，這些都是簡單的線性研究。該方法在闡述一些復雜程度較低的生理問題時有其合理性，但生物反饋的作用機制往往涉及到機體復雜的整體調控過程，是受多種神經、體液及自身調節機制控制的復雜系統，這顯然不是由簡單線性規律決定的，而是由一定的確定性規律決定的非線性系統，系統內和系統間實現的是一種混沌控制。因此，應用混沌動力學的非線性研究方法來揭示生物反饋的有關治療機制，是值得嘗試的一種全新的研究方法[13]。

計算ApEn是Nature雜志推薦的、權威的、非偏倚性的非線性關系的評價方法[14]。ApEn是用于評價系統復雜度的非線性動力學參數，可用于給出一個數據類型產生新模式的可能性大小[5，7，14]。ApEn增大，表示產生新模式的機會增多，數據反映的系統復雜性增大，穩定性增強，對外界刺激和信息的包容性加大，抗應激能力提高，反應系統更成熟和健康[7]。如果ApEn降低則提示系統不成熟或處于病理狀態[15-16]。本研究結果顯示，隨著實驗的進行，實驗組的心電ApEn逐漸增高，最后2次實驗的結果顯著高于對照組。因此生物反饋使心電的ApEn增高，表明生物反饋能夠增加心動周期的動態時相，提高心血管系統的抗應激能力，使心血管系統更加成熟或健康。因此本研究從側面客觀地證明，生物反饋通過抗應激來緩解或治療身心疾病。在改變心電的ApEn方面，本研究還發現，生物反饋的累積效應，在生物反饋實驗最后階段實驗組和對照組比較差異有統計學意義。

生物反饋可顯著影響中樞神經系統，fMRI和PET顯示生物反饋過程中部分腦區被激活的同時出現功能改變[17]。有研究也發現，生物反饋后腦電出現明顯變化[18]，這與研究中采用非線性研究得到的實驗結果是一致的。本實驗顯示，第6和7次實驗后雙側額極和右額導聯的腦電ApEn明顯高于對照組。腦電ApEn高低，是產生腦電時間序列的神經動力學的復雜性反映，可能是產生腦電信號的相對獨立的神經網絡數目多少的表示[19]。因此生物反饋使腦電ApEn升高，可以認為是腦活動的復雜性增加，神經網絡活動的動態時相以及他們之間相互作用的明顯增強。在神經網絡中，網絡活動的復雜性、動態時相的增多，不但使其更容易適應外界環境，而且使神經元之間更容易相互協調，自我組織的整合能力更強[20]。雖然該實驗只是觀察到很少導聯的腦電信號曲線的ApEn明顯增高，而且是在最后2次生物反饋階段才出現這種顯著差異，但第7次較第6次增高的范圍有逐漸擴大的趨勢，提示如果繼續增加生物反饋的次數，這種腦電信號曲線ApEn明顯增高的現象則會出現在更多的導聯中。可能相較于心電ApEn等指標，生物反饋導致腦電ApEn增高需要更多次試驗刺激的累積，這有待于今后的實驗來進一步證實。

目前，還沒有實驗直接同時觀察中樞神經系統和內臟系統的變化，并研究他們之間的相關性，因此很難確定生物反饋對于神經系統的影響是否為其治療軀體疾病的基礎。為解決這一問題，本實驗同時采集腦電和心電信號，并運用Cross-ApEn來進行分析。與ApEn不同的是，Cross-ApEn主用于觀察兩個明顯不同而又相互聯系的系統之間同步變化的因果關系，Cross-ApEn越小兩變量間的關系越密切，兩變量間的因果關系越大，反之亦然[9，21-22]。本實驗希望借助于ApEn和Cross-ApEn的幫助，從而進一步探索生物反饋的作用機制。

本實驗結果顯示，在生物反饋實驗組，每次實驗后的EC值均出現明顯升高，在第3和7生物反饋階段出現2個變化高峰。上文已經提及，Cross-ApEn增高，表示信號間的因果關系變小，在時間序列上兩信號的相關性變小。當生物反饋實驗進展到第3階段的時候，生物反饋對于中樞神經系統和心血管系統之間的關系產生明顯影響，EC值的升高表示心血管系統的活動變得更加獨立。眾所周知，心理壓力等精神因素是內臟疾病的一個重要危險因子，比如高血壓、胃潰瘍等。如果生物反饋能夠使腦電和心電活動變得相對獨立，那么生物反饋可能會抑制心理壓力等應激對內臟系統的不利影響，促進這類疾病的改善，而大量的研究也顯示生物反饋的該治療作用[11-12]。這與本實驗觀察到生物反饋升高心電信號ApEn是一致的，同時也與其他實驗報道的生物反饋減小心率變異性相吻合[23]。實驗結果提示，生物反饋使心血管系統變得更加健康，對外界的壓力和應激更具抵抗力。

總之，本研究通過ApEn和Cross-ApEn新型的非線性分析方法，揭示生物反饋潛在的治療機制。雖然該實驗數據來源于正常人群，而非某一種患者，但其發現的這種潛在的機制可以解釋為什么生物反饋可用于多種疾病的治療。實驗中也存在一定的缺陷，沒有選擇某一種疾病（如消化道潰瘍）的患者來證實生物反饋確實能夠阻斷心理應激對胃酸分泌和潰瘍愈合產生的作用。同時，內臟系統的大量重要生理活動是受中樞神經系統控制，生物反饋應該不會阻斷這種正常的生理調節，實驗觀察到生物反饋后更有規律的心跳就是很好的證據，但是生物反饋該差異性調節的機制是什么，還不甚清楚，需要進一步的研究來揭示其更深層次的機制。

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（童穎丹 編輯）

A pilot study on biofeedback changing physiological functions in normal health people by nonlinear analysis*

Bo ZHANG,Xian FU,Li WU,Hong-ying LIU,You-fu LI,Wei-jin ZHANG,Xian-liang LI,Qing-chun GAO
(Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong 510260,P.R.China)

【Objective】To detect the changes of cardiac system during the process of biofeedback via approximate entropy(ApEn)and Cross-ApEn,and to uncover a potential mechanism of biofeedback.【Methods】A total of 60 healthy volunteers were enrolled in this study,and randomly divided into biofeedback group and control group with 30 people in each group.Electromyographic biofeedback was applied as the feedback method,and electrocardiogram(ECG)and electroencephalogram(EEG)were simultaneously recorded.The entire study contained 7 sessions within 21 days.The data were analyzed via ApEn and Cross-ApEn.【Results】As the biofeedback experiment progressed,the ApEn of heart rate and ECG significantly increased in the biofeedback group compared with the control group.However,there was no apparent difference in the ApEn of EEG between the two groups,except that in the last 2 sessions the ApEn of frontal EEG in the biofeedback group was significantly higher than that in the control group.The value of EC(Cross-ApEn between ECG and EEG)in the biofeedback group was significantly higher than that in the control group after biofeedback experiments from session 2 to session 7,and there were 2 climaxes at session 3 and session 7,respectively.【Conclusions】The new methodology adapted for investigation of the mechanisms in electromyographic biofeedback revealed that the biofeedback influences the cardiac electricity and cerebral electricity simultaneously,and improves the anti-stress capability of central nervous system and cardiovascular system throughweakening their connection(based on increased Cross-ApEn).

biofeedback;case-control study;electroencephalogram;electrocardiogram;approximate entropy;Cross-ApEn

R318.5

A

1005-8982（2015）35-0048-05

2015-05-15

國家自然科學基金（No：81371573）；廣東省科技計劃資助項目（No：2012B031800435）

高慶春，E-mail：qcgao@263.net；Tel：020-34153003