基于文獻計量學的近五年肝臟腫瘤分子影像學研究熱點分析＊

張羲娥 吳明蓬 宋彬 蔣涵羽 曲亞莉 李謀 黃子星 袁放

（1.成都市第二人民醫院放射科，四川 成都610017）；2.四川大學華西醫院放射科，四川 成都610041）

本研究利用文獻計量學方法，使用Bicomb 2.0書目共現分析軟件對近五年來發表的與肝臟腫瘤分子影像學研究相關的文獻進行分析，探究近五年來該領域的研究熱點，為臨床進一步開展深入研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 通過制定檢索策略，在PubMed中檢索近五年來與肝臟腫瘤分子影像學研究相關的文獻，下載相關文獻題錄，使用Bicomb2.0書目共現分析軟件對題錄進行統計分析。

1.2 檢索策略和統計學方法 2014年12月10日在PubMed中使用檢索式（“liver neoplasms”［MeSH Terms］AND “molecular imaging”［MeSH Terms］）AND （“2010／01／01”［PDAT］： “2014／11／30”［PDAT］）檢索出數據庫中發表于2010年01月01日～2014年11月30日期間且與肝臟腫瘤分子影像學研究相關的文獻，共計30條，將上述文獻題錄以XML格式儲存。使用Bicomb 2.0書目共現分析軟件［1］打開30條以XML格式保存的文件，統計分析上述文獻的發表年代、來源期刊及期刊所屬國家、第一作者以及高頻主要主題詞分布情況。對文獻題錄資料的第一作者所屬研究機構情況進行人工逐條統計分析。對出現頻次不小于2次的高頻主要主題詞建立詞篇矩陣，使用SPSS 22.0軟件進行聚類分析。

2 結果

2.1 發表年代分布 2010年01月～2014年11月期間肝臟腫瘤分子影像學研究文獻分別為3、7、6、9、5篇（見表1）。考慮到Molecular Imaging作為Mesh主題詞引入PubMed檢索系統時間為2010年，統計結果中2010年文獻出現頻次受此影響可能會有所減少。考慮到PubMed進行主題詞標引工作時間影響，2014年前11個月文獻出現頻次可能稍有減少。但從統計結果總體趨勢上看，近五年來該領域研究熱度呈逐年上升直至2014年有所回落的趨勢。

表1 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學研究文獻發表年代分布情況Table 1 The distribution of publication years of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

2.2 來源期刊及期刊所屬國家分布 該領域文獻共發表在25種期刊中，根據布拉德福定律，將上述25種期刊按載文數量分為核心區、相關區及離散區，3個區需滿足載文數量基本相等的原則。統計結果提示將載文量不小于2篇的期刊劃分為核心區，入選期刊共計6種，分別為：Radiology，Nuclear Medicine Communications，Molecular Imaging and Biology，Magnetic Resonance in Medicine，Journal of Biomedical Optics，Analytical Chemistry。每種期刊均分別載文2篇，合計占總文獻量的38.70%（見表2）。對上述25種期刊所屬國家進行統計分析，頻次分布情況為：美國17次，英國6次，中國2次，德國2次，愛爾蘭、荷蘭及新西蘭各1次，由此可知該領域研究者最傾向于將文獻結果發表在美國、英國、中國及德國4個國家的出版物上，見表3。

表2 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學研究文獻來源期刊核心區分布情況Table 2 The core area distribution of source journals of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

表3 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學研究文獻來源期刊所屬國家分布情況Table 3 The source journals’publication countries of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

2.3 第一作者及所屬研究機構分布 該領域30篇文獻的第一作者中，僅中國武漢大學中南醫院腫瘤科的Fang M發表2篇文章，其余第一作者均只發表1篇文章。該領域文獻第一作者所屬研究機構分布情況如下：美國9所，中國（未包含臺灣地區）8所，中國臺灣地區3所，韓國和意大利各2所，英國、加拿大、荷蘭、法國、德國各1所。上述統計結果提示，美國和中國（未包含臺灣地區）的研究機構對該領域研究較多，其次為中國臺灣地區，這可能與肝臟腫瘤在亞洲地區，尤其是在大中華區的高發病率及醫學研究者的高度重視程度有密切關系。從研究機構產出文章數量可知，各研究機構在該領域均未能形成系統性的深入研究。

2.4 高頻主要主題詞分布 應用Bicomb 2.0軟件統計題錄中主要主題詞出現頻次，并按照出現頻次由高至低排序，以主要主題詞出現頻次不小于2次，累計百分比達到41.6185%的前20個主要主題詞作為高頻主要主題詞，它們是該領域研究熱點的標志（見表4）。兩兩統計它們在同一篇文獻中出現次數，若2個主要主題詞在眾多文獻中同時出現頻率高，則說明兩者間關系密切。在形成20×20主要主題詞詞篇矩陣的基礎上，應用SPSS 22.0軟件對其進行聚類分析，生成共詞聚類樹圖，由此可反映這些主要主題詞之間的親疏關系。共詞聚類樹圖可反映這些主要主題詞所代表的學科和主題結構，以模塊化的方式展示出該領域的研究熱點方向［2］。

表4 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學研究文獻高頻主要主題詞分布情況Table 4 The high frequency Mesh major topics of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

2.5 聚類分析結果 共詞聚類樹圖（見圖1）中縱軸文字表示高頻主要主題詞，其對應的數字即為表4中的高頻主要主題詞序號；橫軸數字代表兩個高頻主要主題詞之間的距離，若兩個高頻主要主題詞在越短的距離內聚在一起，則說明兩者關系越密切。

3 討論

從高頻主題詞共詞聚類樹圖可以看出，近五年來肝臟腫瘤分子影像學研究主要內容包括4個方面。3.1 方法學（由主題詞14，20，1，5，13，18組成）Sheth RA等［3］聯合使用吲哚菁綠熒光標記法和掌上便攜式影像檢查設備，發現該方法對小鼠體內結直腸癌肝轉移灶觀察效果良好。Choyke PL等［4］則對Sheth RA等［3］的研究工作進行了肯定，指出該方法中涉及的兩種技術運用均比較成熟，具有較強的可操作性，不過同時也指出了吲哚菁綠熒光標記法的特異性較差，可考慮開發使用特異性更高的熒光標記法。Zhang Q等［5］聯合運用微型CT、生物熒光分子影像及熒光分子成像技術三種方法，證實了恩度對小鼠肝細胞肝癌具有抗腫瘤及抑制腫瘤血管生成的作用，同時表明結合多種成像技術能更全面地提供評估抗腫瘤藥物療效的細節信息。Peloso A［6］等總結出一種觀察結直腸癌肝轉移病灶的新方法，即聯合使用吲哚菁綠－近紅外線攝像系統（PDE－ICG）和術中超聲，該辦法不僅在評估病灶方面優于單獨應用術中超聲或術前CT，而且對小于等于3mm的轉移灶觀察效果良好。Sheu AY等［7］通過大鼠動物實驗，發現使用經動脈導管灌注超順磁性氧化鐵（SPIO）標記的NK細胞至肝細胞癌病灶區，可通過MRI定量評估肝細胞癌病灶內NK細胞數量。該研究提示若能將該方法推廣應用到臨床治療中，則對臨床醫生調節腫瘤生物治療NK細胞數量有很大幫助。Qian W等［8］將金納米探針技術和暗視野光散射成像技術結合起來，對肝臟腫瘤細胞的細胞周期活動進行觀察，拓展了熒光顯微鏡技術在觀察細胞周期方面的應用。綜上所述，該方向的研究熱度較高，且均為探討肝臟腫瘤分子影像學領域的新技術［3～10］，信息量大。不過因為技術比較前沿，能推廣應用到實際臨床工作中尚需時日，故而主要對指導基礎科研工作幫助較大。

3.2 診斷（由主題詞7，16，11，15組成） Rand D等［11］的研究發現將X射線散射成像技術與納米金顆粒造影劑結合起來，可實現對肝細胞癌病灶的檢出，尤其在毫米級病灶的檢出方面較傳統的X射線成像技術敏感性更高，可作為肝細胞癌早期診斷的補充檢查手段之一。Gianolio E等［12］的研究提示光化學內化（PCI）技術有助于順磁性釓造影劑從細胞內涵體逃逸，增加質子弛豫效能，從而提高MRI增強掃描顯像效果，保證圖像質量，對建立正確的影像診斷幫助很大。影像診斷和分子影像新技術及磁共振成像等傳統技術關系密切，故該方向的研究也多涉及到最新的分子成像技術和傳統的磁共振成像、X光攝影技術等在影像診斷領域的應用，具有重要的臨床參考價值。

3.3 代謝與磁共振成像（由主題詞4，6，10，8組成）van de Maat GH等［13］的研究提示運用基于 MRI技術的評估手段對放療栓塞術后肝內Ho－PLLA－MS生物分布情況進行評估是可行的，且不僅能實現大體分布的觀測，還能有針對性地實現定量測量。Huang KW等［14］的研究提示將抗甲胎蛋白抗體介導的四氧化三鐵磁性納米粒子與超導量子干擾生物磁化率測量掃描技術結合起來，可實現術中對肝臟腫瘤細胞進行追蹤識別。Panda A等［15］設計了一種用于31P磁共振波譜成像的新型八通道相控陣雙調諧線圈，解決了長久以來限制31P磁共振波譜成像技術用于評價肝臟惡性腫瘤代謝情況的技術難題。該方向的研究均以代謝和磁共振技術為核心，提示磁共振成像與分子探針技術相結合是近年來較熱門的肝臟腫瘤分子影像學科研方向。

圖1 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學研究文獻高頻主要主題詞共詞聚類樹圖Figure 1 The Clustering Tree Graph of high frequency Mesh major topics of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

3.4 病理學與治療（由主題詞2，3，17，19，9，12組成） Fang M等［16］使用量子點分子成像技術探究肝細胞癌腫瘤細胞在體外3D細胞培養平臺中的細胞生物學行為模式。研究發現該新型3D細胞培養平臺能有效地模擬體內腫瘤細胞生長微環境，且結合量子點分子影像技術能較好地監測腫瘤細胞侵襲生長的生物學行為。與傳統的熒光蛋白相比，量子點分子成像技術的顯像可控性更好，能更清晰地描繪細胞形態學細節，甚至可達到顯示細胞偽足的成像水平。此外，Fang M等［17］在另一項研究中還結合傳統免疫組化及量子點分子成像技術，對肝細胞癌患者的IV型膠原、LOX因子及腫瘤血管生長相關特性進行探究。研究發現肝細胞癌腫瘤細胞具有對周圍微環境適應性進化的能力，提示細胞外基質在腫瘤侵襲生長中具有重要作用。Liu Y等［18］運用互補金屬氧化物半導體技術以及量子點分子成像技術對近紅外線熒光顯像眼鏡系統進行改良，并在該套改良后熒光顯像眼鏡系統的幫助下成功完成了對大鼠模型腫瘤前哨淋巴結的清掃及對乳腺癌肝轉移灶的切除。該系統具有可穿戴、高分辨率和高幀速的優點，為國際上首創的術中雙側可視化熒光顯像技術，且還可實現術中自由切換佩戴模式。Hsieh YJ等［19］聯合AFP啟動子與乙肝病毒增強子II（EIIA）制備出嵌合啟動子（EIIAPA），該嵌合啟動子可提高針對肝細胞癌靶向基因治療的特異性，并可結合無創的生物熒光成像及放射性核素顯現技術實現對胸苷激酶的監測，提示該嵌合啟動子可用于針對肝細胞癌的靶向基因治療和分子成像技術。EC Han等［20］運用 MALDI－TOF質譜分析法對人乙肝病毒相關肝細胞癌腫瘤組織與正常組織中肽類物質的含量及分布差異進行分析，結果發現二者的光譜分布具有差異，提示該質譜分析法可作為術后組織病理學分析以外的補充檢測手段。該質譜分析法尤其在對肝癌病灶邊界組織的評價方面和傳統的組織病理學分析相比具有更高的特異性。該方向的研究［16～22］多涉及對肝臟腫瘤病理學層面上的探究，對下一步開發新的腫瘤靶向治療技術具有重要的參考價值。

4 結論

本研究應用文獻計量學的方法，綜合分析了最近五年肝臟腫瘤分子影像學研究文獻的發表年代、來源期刊及期刊所屬國家、第一作者以及高頻主要主題詞分布情況，并采用共詞聚類分析，找到了現階段該研究領域的主要研究方向及研究熱點，可為臨床醫生和基礎研究人員對該領域進行下一步深入研究提供參考。

［1］崔雷，劉偉，閆雷，等.文獻數據庫中書目信息共現挖掘系統的開發［J］.現代圖書情報技術，2008，8：70－75.

［2］張晗，崔雷.運用共詞聚類分析法研究生物信息學的學科熱點［J］.醫學情報工作，2004，25（5）：327－330.

［3］Sheth RA，Heidari P，Esfahani SA，etal.Interventional optical molecular imaging guidance during percutaneous biopsy［J］.Radiology，2014，271（3）：770－777.

［4］Choyke PL.Science to practice：percutaneous biopsies in the NIR future－－will fluorescence guide the way ［J］.Radiology，2014，271（3）：623－624.

［5］Zhang Q，Du Y，Xue Z，etal.Comprehensive evaluation of the anti－angiogenic and anti－neoplastic effects of Endostar on liver cancer through optical molecular imaging［J］.PLoS One，2014，9（1）：85559.

［6］Peloso A，Franchi E，Canepa MC，etal.Combined use of intraoperative ultrasound and indocyanine green fluorescence imaging to detect liver metastases from colorectal cancer［J］.HPB（Oxford），2013，15（12）：928－934.

［7］Sheu AY，Zhang Z，Omary RA，etal.MRI－monitored transcatheter intra－arterial delivery of SPIO－labeled natural killer cells to hepatocellular carcinoma：preclinical studies in a rodent model［J］.Invest Radiol，2013，48（6）：492－499.

［8］Qian W，Huang X，Kang B，etal.Dark－field light scattering imaging of living cancer cell component from birth through division using bioconjugated gold nanoprobes［J］.J Biomed Opt，2010，15（4）：046025.

［9］Thomas A，Patterson NH，Marcinkiewicz MM，etal.Histology－driven data mining of lipid signatures from multiple imaging mass spectrometry analyses：application to human colorectal cancer liver metastasis biopsies［J］.Anal Chem，2013，85（5）：2860－2866.

［10］Mi YX，Li YC，Long YH.Imaging of radioiodine－labeled KH901，a tumor－specific oncolytic recombinant adenovirus，in nude mice with human hepatocellular carcinoma［J］.Nucl Med Commun，2010，31（5）：405－410.

［11］Rand D，Ortiz V，Liu Y，etal.Nanomaterials for X－ray imaging：gold nanoparticle enhancement of X－ray scatter imaging of hepatocellular carcinoma ［J］.Nano Lett，2011，11（7）：2678－2683.

［12］Gianolio E，Arena F，Strijkers GJ，etal.Photochemical activation of endosomal escape of MRI－Gd－agents in tumor cells［J］.Magn Reson Med，2011，65（1）：212－219.

［13］van de Maat GH，Seevinck PR，Elschot M，etal.MRI－based biodistribution assessment of holmium－166poly（L－lactic acid）microspheres after radioembolisation［J］.Eur Radiol，2013，23（3）：827－835.

［14］Huang KW，Chieh JJ，Horng HE，etal.Characteristics of magnetic labeling on liver tumors with anti－alpha－fetoproteinmediated Fe3O4magnetic nanoparticles［J］.Int J Nanomedicine，2012，7：2987－2996.

［15］Panda A，Jones S，Stark H，etal.Phosphorus liver MRSI at 3 T using a novel dual－tuned eight－channel31P／1H H coil［J］.Magn Reson Med，2012，68（5）：1346－1356.

［16］Fang M，Peng CW，Liu SP，etal.In vitro invasive pattern of hepatocellular carcinoma cell line HCCLM9based on three－dimensional cell culture and quantum dots molecular imaging［J］.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2013，33（4）：520－524.

［17］Fang M，Peng CW，Yuan JP，etal.Coevolution of the tumor microenvironment revealed by quantum dot－based multiplexed imaging of hepatocellular carcinoma［J］.Future Oncol，2013，9（7）：1029－1037.

［18］Liu Y，Njuguna R，Matthews T，etal.Near－infrared fluorescence goggle system with complementary metal－oxide－semiconductor imaging sensor and see－through display ［J］.J Biomed Opt，2013，18（10）：101303.

［19］Hsieh YJ，Chen FD，Ke CC，etal.The EIIAPA chimeric promoter for tumor specific gene therapy of hepatoma［J］.Mol Imaging Biol，2012，14（4）：452－461.

［20］Han EC，Lee YS，Liao WS，etal.Direct tissue analysis by MALDI－TOF mass spectrometry in human hepatocellular carcinoma［J］.Clin Chim Acta，2011，412（3－4）：230－239.

［21］Guest RV，Boulter L，Kendall TJ，etal.Cell lineage tracing reveals a biliary origin of intrahepatic cholangiocarcinoma ［J］.Cancer Res，2014，74（4）：1005－1010.

［22］Wang L，Su W，Liu Z，etal.CD44antibody－targeted liposomal nanoparticles for molecular imaging and therapy of hepatocellular carcinoma［J］.Biomaterials，2012，33（20）：5107－5114.