炎琥寧霧化吸入對支氣管哮喘急性發作期患者臨床癥狀和炎癥反應的影響＊

曹霞 肖斌 朱濤

（1.眉山市第二人民醫院藥劑科，四川 眉山620500；2.四川大學華西醫院呼吸病學研究室／呼吸內科，四川 成都610041）

流行病學調查和臨床研究顯示，支氣管哮喘（bronchial asthma，哮喘）和過敏性鼻炎（allergic rhinitis）等呼吸道炎癥性疾病的發病率呈明顯的上升趨勢，且兒童的發病率增加更顯著［1～6］。目前認為由多種炎癥細胞及炎癥因子參與的非特異性慢性氣道炎癥是哮喘疾病發生和發展的核心環節和根本原因。抗炎治療是哮喘治療的基石［1～6］。研究發現在多種疾病狀態下炎琥寧具有顯著的抗炎作用，且具有不良反應少等優點，臨床廣泛應用于病毒性肺炎和病毒性腸炎等的治療。本實驗的目的是觀察炎琥寧輔助治療對哮喘急性發作期患者臨床癥狀和炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照GINA的診斷標準［1］，將我院2012年5月～2014年5月收治的100例中、重度急性發作期支氣管哮喘患者，隨機平均分為常規治療組（對照組）和炎琥寧霧化吸入＋常規治療組（觀察組），每組50例。觀察組男27例，女23例，年齡（48.9±20.1）歲。對照組男24例，女26例，年齡（51.2±22.3）歲。哮喘病史皆＞10年。兩組患者在年齡、病程和病情等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 干預方法 兩組均給予全身糖皮質激素、多索茶堿、抗感染和化痰藥等常規治療，并以布地奈德1mg加生理鹽水2ml霧化吸入，2次／日。觀察組在常規治療的基礎上霧化吸入炎琥寧（80mg／支，重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H50021641）1支加入2ml生理鹽水，2次／日，在治療過程中未出現過敏和藥物熱等嚴重不良反應。

1.2.2 肺功能檢測 兩組均于治療前及治療3天后進行肺功能測定。吸入200μg沙丁胺醇后測定FEV1%、FEV1／FVC%和PEF%。

1.2.3 血中 TNF－α、IL－4、和IL－13水平檢查 取患者于治療前與治療3天后清晨空腹靜脈血。根據ELISA試劑盒（R＆D Systems，USA）說明書方法，對血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平進行檢測。

1.3 統計學分析 應用SPSS 11.0軟件進行分析，計算數據使用（±s）表示，組間比較采用t檢驗分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺功能指標（FEV1%、FEV1／FVC%及 PEF%）的比較 經3天治療后兩組患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%較治療前均有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組較對照組改善更加顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%比較（±s）Table 1 FEV1%，FEV1／FVC%and PEF%in two group

表1 兩組患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%比較（±s）Table 1 FEV1%，FEV1／FVC%and PEF%in two group

注：與治療前比較①P＜0.05；與對照組治療后比較②P＜0.05

FVC% PEF%分組 n FEV1% FEV1／對照組50治療前 43.2±20.1 64.5±11.2 41.2±10.9治療3天后 62.7±13.6① 73.5±9.3① 66.8±21.3①觀察組 50治療前 44.1±18.9 63.7±13.6 40.6±12.4治療3天后 75.3±11.4①② 80.2±10.8①② 74.6±18.9①②

2.2 血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平測定 在治療3天后，兩組患者血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者下降更加明顯，差異有統計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血中TNF－α、IL－4、和IL－13水平（±s）Table 2 The serum levels of TNF－α，IL－4and IL－13in the two groups

表2 兩組患者血中TNF－α、IL－4、和IL－13水平（±s）Table 2 The serum levels of TNF－α，IL－4and IL－13in the two groups

注：與治療前比較①P＜0.05；與對照組治療后比較②P＜0.05

分組 n TNF－α（pg／ml） IL－4（pg／ml） IL－13（pg／ml）50治療前 718.2±103.6 164.3±33.2 18.9±2.4治療3天后 558.9±85.7① 89.4±21.4① 13.8±1.6①觀察組 50治療前 773.4±112.7 159.7±45.6 19.6±3.1治療3天后 447.6±62.3①② 69.5±15.7①② 10.6±1.1對照組①②

3 討論

支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是呼吸內科和兒科的常見疾病。目前流行病學調查研究表明我國哮喘的發病率成人約為0.7%～1.5%，兒童約為1.0%～2.0%［1～10］。同時，研究顯示由于空氣污染加重特別是顆粒性污染成分的增加，使哮喘的發病率呈逐年上升趨［1～10］。目前哮喘被定義為由淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞等多種細胞和細胞組分（如趨化因子和細胞因子等）參與的非特異性持續性氣道炎癥性疾病［1～10］。抑制氣道炎癥是哮喘治療的核心環節。吸入糖皮質激素（ICS）和長效β2腎上腺素受體激動劑（LABA）已成為哮喘治療的基礎［1～10］。但研究也發現雖然根據全球支氣管哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）使用ICS＋LABA的聯合治療有效的增加了哮喘患者的臨床控制率，但哮喘的急性發作率和死亡率并未明顯下降［1～10］。尋求新的治療哮喘的藥物和方法具有重要的意義。

炎琥寧（14－脫羥－11，12－二脫氫穿心蓮內酯－3，19－二琥珀酸半酯鉀鈉鹽）是穿心蓮內酯的琥珀酸酐酯化物，較穿心蓮內酯更加穩定，且水溶性更佳，能夠迅速起效［10～12］。目前炎琥寧主要用于病毒性肺炎、細菌性尿道炎和病毒性腸炎等的治療［10～12］。基礎研究發現穿心蓮內酯具有包括抑制炎癥反應、抗氧化應激、促進腫瘤凋亡、促進脂代謝、抑制細菌和抗病毒等多種生物活性。并發現其生物活性與抑制 N F－κB和MAPK活化、HIF－1α表達和iNOS合成等密切相關［10，13，14］。本臨床實驗中，首先我們對哮喘患者肺功能指標進行分析后發現在給予有效治療3天后常規治療組（對照組）和炎琥寧霧化吸入＋常規治療組（觀察組）患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%較治療前均有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組較對照組改善更加顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。該結果表明炎琥寧霧化吸入輔助治療哮喘急性發作可以提高患者肺功能的改善水平，進一步緩解患者的呼吸困難和臨床癥狀。

在哮喘的發病過程中Th2細胞的過度活化、Th1／Th2比例的失調以及相關的細胞因子如IL－4和IL－13等的過度持續釋放扮演著重要的角色［15～17］。同時基礎和臨床研究均證實抑制過度活化的Th2細胞或下調IL－4和IL－13等Th2細胞相關細胞因子可以明顯減輕氣道炎癥細胞的浸潤和抑制氣道重構的發生，并可以顯著改善患者的臨床癥狀及肺功能［15～17］。有研究發現穿心蓮內酯對于卵期蛋白誘導的動物哮喘模型相關的氣道炎癥反應有顯著的抑制作用［18，19］。我們的臨床試驗表明在接受治療3天后，兩組患者血中IL－4和IL－13水平均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者下降更加明顯，差異有統計學差異（P＜0.05）。該結果表明炎琥寧對于哮喘患者體內過度活化的Th2細胞有抑制作用，可減少其相關的細胞因子的的釋放，減輕氣道炎癥水平。

TNF－α是重要的促炎癥介質，在包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、膿毒血癥和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等疾病的發生和發展過程中扮演著重要的角色，對中性粒細胞和巨噬細胞等急性炎癥細胞有顯著的趨化作用，同時可促進多種炎癥介質的釋放和表達［10，13，14］。研究表明哮喘患者 TNF－α水平與氣道炎癥和全身炎癥水平有較好的相關性，是炎癥水平較好的觀察指標［20］。我們的研究也發現在有效治療3天后，兩組患者血中TNF－α水平均有顯著的降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者下降較對照組更加明顯，差異有統計學差異（P＜0.05）。該結果表明炎琥寧可以有效抑制哮喘急性發作期患者的炎癥水平。

4 結論

臨床實驗表明，炎琥寧霧化吸入可以有效的改善支氣管哮喘急性發作期患者的肺功能狀態，同時炎琥寧對支氣管哮喘相關的炎癥反應亦有顯著的抑制作用。該實驗為進一步推廣炎琥寧霧化吸入治療支氣管哮喘奠定了臨床基礎。

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