鹽酸氨溴索預防放射性肺炎療效及安全性的Meta分析

洪炳，段鳳英

放射性肺炎 (radiation pneumonitis)為放射治療胸部惡性腫瘤 (肺癌、乳腺癌、食管癌、胸腺瘤等)及骨髓移植預處理中最常見的并發癥，發生率為5%～15%，最終可發展為放射性肺纖維化，嚴重影響患者放療后的生活質量及生存時間。隨著惡性腫瘤發病率的不斷升高，放射性肺炎的發生率也在不斷升高，其發生與放射劑量、照射面積、是否合并其他肺部疾病相關，臨床上主要采用三維適形放療術、及時縮小放射野等預防措施，如何盡量減少放射性肺炎的發生，是臨床上亟待解決的問題。近年來研究發現，鹽酸氨溴索對放射性肺炎可能有預防作用，為評價其效果，本研究對鹽酸氨溴索預防放射性肺炎的隨機對照試驗 (RCT)進行系統評價，以期為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究設計:RCT，限中、英文文獻;(2)研究對象:為病理確診的癌癥患者，均行放射治療。放射性肺炎診斷符合美國放射腫瘤研究組 (RTOG)標準，放射性肺纖維化根據臨床癥狀及影像學診斷:患者胸悶、氣促進行性加重，胸部CT出現磨玻璃樣、網格狀改變，病變范圍與放射野大致相同;(3)干預措施:試驗組為鹽酸氨溴索+放療，對照組為放療;(4)結局指標:①放射性肺炎發生率;②放射性肺纖維化發生率;③放療療效。

1.2 文獻排除標準 (1)未提及隨機分組;(2)重復發表的文獻;(3)文獻類型為綜述、動物實驗、個案報道等;(4)數據不完整，無法提取;(5)診斷標準不明確。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMBase、The Cochrane Library(2014年第9期)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫 (CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫，檢索時限從建庫至2014年9月。所有檢索采用主題詞與自由詞聯合檢索。中文檢索詞為“鹽酸氨溴索”“沐舒坦”“放射性肺炎”“放射性肺損傷”“放射性肺纖維化” “隨機對照試驗”。英文檢索詞為“Ambroxol”“Mucosolvan” “Radiation pneumonitis” “Radiation lung injury”“Radiation fibrosis”“Randomized Controlled Trials”。以 PubMed為例，檢索式見表1。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩位評價者嚴格根據相關標準各自閱讀文獻、提取相關數據，如有分歧由第三方裁決。先閱讀文獻題目及摘要，若與本研究相關，則閱讀全文，如符合標準則納入。提取數據包括:題目、第一作者、發表年限、研究方法、干預措施、放射性肺炎發生率、放射性肺纖維化發生率、放療療效、隨訪時間等。

1.5 質量評價 對納入文獻按照Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT質量評價工具［1］進行方法學質量評價:(1)隨機分配方法是否正確;(2)分配方案隱藏是否完善;(3)盲法是否完善;(4)結果數據是否完整;(5)是否選擇性報道研究結果;(6)是否存在其他偏倚來源。 “是”表示偏倚風險較低，“否”表示偏倚風險較高，“不清楚”表示文獻未提及或偏倚風險不確定。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.1軟件進行統計學分析，計量資料以均數差 (MD)或標準化均數差 (SMD)表示，計數資料采用相對危險度 (RR)為效應分析統計量。采用Q檢驗評價研究結果有無異質性，如P＞0.10，I2＜50%，表明各研究結果無異質性，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型分析。發表偏倚采用漏斗圖進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Search strategy in PubMed

2 結果

2.1 入選文獻特征 初檢獲得38篇相關文獻，經過嚴格逐層篩選，最后共納入8篇RCT［2-9］，文獻篩選流程見圖1。8篇文獻中1篇為英文文獻，7篇為中文文獻，均來自中國。共納入733例患者，其中試驗組369例，對照組364例，文獻基本特征見表2。

2.2 質量評價 8篇文獻基線均有可比性，均提及隨機分配，但僅3篇文獻［3-4，9］提及具體隨機分配方法，1篇文獻［2］提及分配隱藏，所有文獻盲法報道不充分 (見表3)。

表3 納入文獻質量評價Table 3 Quality assessment for eligible studies

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta分析結果

2.3.1 放射性肺炎發生率 共8篇文獻［2-9］報告放射性肺炎發生率，其中4篇文獻［2-3，6-7］比較了兩組1個月后放射性肺炎發生率，3篇文獻［2-3，5］比較了兩組2個月后放射性肺炎發生率，6篇文獻［2-4，7-9］比較了兩組3個月后放射性肺炎發生率。各文獻間無統計學異質性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺炎發生率低于對照組，差異有統計學意義 〔RR=0.46，95%CI(0.37，0.58)，P＜0.01，見圖2〕。

2.3.2 放射性肺纖維化發生率 共6篇文獻［2-3，6-9］報告放射性肺纖維化發生率，其均比較了兩組6個月后放射性肺纖維化發生率，4篇文獻［2-3，7-8］比較了兩組12個月后放射性肺纖維化發生率，1篇文獻［3］比較了兩組18個月后放射性肺纖維化發生率。各文獻間無統計學異質性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組放射性肺纖維化發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.54)，P＜0.01，見圖3〕。

2.3.3 放療療效 共4篇文獻［3，7-9］報告了放療療效，各文獻間無統計學異質性 (I2=0，P=0.68)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，兩組放療療效比較，差異無統計學意義〔RR=1.03，95%CI(0.96，1.11)，P=0.39，見圖 4〕。

圖2 試驗組和對照組放射性肺炎發生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of the prevalence of radiation pneumonitis between trial group and control group

圖4 試驗組和對照組放療療效比較的森林圖Figure 4 Forest plot for the comparison of the efficacy of radiotherapy between trial group and control group

圖3 試驗組和對照組放射性肺纖維化發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for the comparison of the prevalence of radioactive pulmonary fibrosis between trial group and control group

2.4 敏感性分析

2.4.1 腫瘤類型 1篇文獻［7］研究對象為食管癌患者，1篇文獻［6］研究對象包括食管癌患者，剔除后進行Meta分析，結果顯示:(1)放射性肺炎發生率:各文獻間無統計學異質性(I2=0，P=0.99)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺炎發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.59)，P＜0.01〕;改用隨機效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺炎發生率低于對照組，差異有統計學意義 〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.59)，P＜0.01〕;(2)放射性肺纖維化發生率:各文獻間無統計學異質性 (I2=0，P=0.96)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺纖維化發生率低于對照組，差異有統計學意義 〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.55)，P＜0.01〕;采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺纖維化發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.55)，P＜0.01〕。無論放射性肺炎和放射性肺纖維化發生率，固定及隨機效應模型結果均一致，且均與原結果無明顯差異，說明剔除非肺癌文獻后Meta分析結果穩定。

2.4.2 放療方式 1篇文獻［2］放療方式為常規放療+三維適形放療，2篇文獻［4-5］為三維適形放療，剔除后進行Meta分析，結果顯示:(1)放射性肺炎發生率:各文獻間無統計學異質性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺炎發生率低于對照組，差異有統計學意義 〔RR=0.44，95%CI(0.34，0.58)，P＜0.01〕;采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺炎發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.44，95%CI(0.34，0.58)，P＜0.01〕;(2)放射性肺纖維化發生率:各文獻間無統計學異質性 (I2=0，P=0.98)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺纖維化發生率低于對照組，差異有統計學意義 〔RR=0.43，95%CI(0.34，0.54)，P＜0.01〕;采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，試驗組放射性肺纖維化發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.43，95%CI(0.35，0.54)，P＜0.01〕。放射性肺炎發生率中固定及隨機效應模型結果一致，放射性肺纖維化發生率中固定及隨機效應模型結果近似相等，且均與原結果無明顯差異，說明剔除非常規放療文獻后Meta分析結果穩定。

2.5 發表偏倚 基于放射性肺炎發生率的發表偏倚分析結果顯示，漏斗圖對稱性不佳，可能存在發表偏倚 (見圖5)。

圖5 放射性肺炎發生率發表偏倚的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of the publication bias of the prevalence of radiation pneumonitis

3 討論

放射性肺炎是胸部腫瘤放療主要并發癥，常發生在放療后1～3個月;放射性肺纖維化為慢性放射性肺損傷，多發生于放療后6個月甚至更長時間。由于放射性肺炎的發生率不斷升高，而治療藥物主要為糖皮質激素，預后不佳，嚴重影響患者的生活質量及生存時間，制約了放療在胸部腫瘤治療中的應用。其發生機制可能為發生放射性損傷時，肺泡Ⅱ型上皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞釋放細胞因子，主要為轉化生長因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)等，促進肺成纖維細胞的增殖分化，最終導致肺纖維化［10］。TGF-β1在放射性肺損傷發生過程中最密切，其通過激活核因子κB(NF-κB)信號通路使β蛋白表達增多，進而刺激成纖維細胞增殖，與肺纖維化的嚴重程度呈正相關［11］。多項研究表明，放射性肺炎血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平明顯升高，認為TGF-β1具有監測放射性肺炎發生的作用［12-14］。

鹽酸氨溴索為常用祛痰藥，臨床主要用于痰液黏稠不易咳出的呼吸道疾病的治療，如肺炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、支氣管擴張等。此外還具有抗感染及抗氧化作用，能減輕放射性肺損傷:(1)抑制細胞因子的產生，如TNF-α、TGF-β1、IL-1等; (2)清除氧化物氫根(OH)、次氯酸 (HOCl)等，促進谷胱甘肽合成，具有抗氧化作用，抑制纖維化進展;(3)降低氣道高反應性及改善結構性肺損傷［15］。金曉光等［16］研究表明，氨溴索可降低慢性缺氧大鼠血清和肺組織中IL-6、TNF-α水平，同時對肺血管重構有抑制作用;喬文波等［17］將小鼠分為放射組、照射加氨溴索組，發現照射加氨溴索組TGF-β1水平明顯低于放射組，認為氨溴索通過降低TGF-β1水平減少放射性肺損傷的發生。目前較多臨床研究認為，氨溴索對放射性肺炎的預防及治療有明顯效果，同時認為使用較大劑量的氨溴索療效更加顯著。李由［18］研究發現，大劑量氨溴索組 (300 mg，2次/d)治療放射性肺炎的療效更好，臨床癥狀、體征改善時間較常規量治療組 (60 mg，2次/d)明顯縮短。

本研究共納入8篇RCT文獻，Meta分析結果顯示，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析，按放射性肺炎及放射性肺纖維化發生時間進行亞組分析，結果表明鹽酸氨溴索能減少放療后放射性肺炎及放射性肺纖維化的發生率，且不影響放療療效，無毒副作用。但基于漏斗圖示對稱性不佳，可能存在發表偏倚，同時文獻存在以下問題，影響結果可靠性:(1)納入文獻方法學質量不高;(2)納入文獻較少，且中文文獻較多，可能存在發表性偏倚;(3)部分文獻納入對象較少，部分隨訪結果報道不充分，且研究對象均來自中國，使論證強度受到影響。未來臨床試驗應嚴格采用隨機分配方法，充分實施分配隱藏，采用相同納入標準和結局指標評價方法，詳細報道隨訪結果，同時應盡量搜集所有相關文獻，包括陰性結果文獻，從而減少偏倚的產生。

綜上所述，鹽酸氨溴索預防放射性肺炎效果安全、有效，且不影響放療效果，但受納入文獻質量不高及數量較少等原因影響，上述結論仍有待更多大樣本、高質量RCT予以驗證。

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