高劑量伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病慢性期療效與安全性的Meta分析

李浩，付美蘭

慢性髓細胞白血病 (CML)是起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病，主要由9號染色體與22號染色體發生易位t(9;22)(q34;q11)，其產生的BCR-ABL融合基因編碼生成具有酪氨酸酶活性的癌蛋白，該蛋白是CML發病和疾病進展的主要分子基礎［1-2］。伊馬替尼 (IM)經過各期臨床試驗，被美國食品和藥品管理局 (FDA)批準作為CML一線治療藥物［3-4］，其推薦應用劑量為400 mg/d［5-7］，顯示出卓越的臨床療效［8-9］。目前，IM的最佳劑量仍有爭議，應用多大的劑量可以拮抗藥物與靶細胞結合的限制機制，并對BCR-ABL激酶結構域的點突變仍敏感，目前尚不十分明確。非RCT報道顯示，應用高劑量IM治療CML慢性期 (CML-CP)的患者可更快地達到完全細胞遺傳學反應 (CCyR)和主要分子生物學緩解 (MMR)［10-14］，并在 CML加速期 (CML-AP)、急變期 (CML-BP)患者中也具有較好的療效［15-16］。為進一步明確高劑量IM在CML-CP患者中的療效與安全性，本研究采用Meta分析方法對國內外相關RCT進行系統評價，以期為臨床用藥提供指導。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)研究類型為RCT;(2)研究對象為骨髓細胞學、細胞遺傳學及分子生物學確診的CML-CP患者，年齡≥18歲，性別不限，無其他腫瘤病史;(3)試驗組干預措施為高劑量IM(≥600 mg/d)，對照組為標準劑量IM(400 mg/d);(4)觀察指標包括CCyR發生率、MMR發生率、總生存率 (OS)、無疾病進展生存率(PFS)及不良反應中至少1項，其中不良反應包括血液系統不良反應 (貧血、中性粒細胞減少和血小板減少)和非血液系統不良反應 (皮疹、肌痛、消化系統不良反應和水腫)。排除資料不完整和重復報告的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索 PubMed、EMBase、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫 (CBM)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫 (VIP)，并手工檢索相關領域的雜志，對納入的文獻進行擴大檢索，檢索時間為建庫至2014年6月，不限語種。英文檢索詞“high dose，imatinib，Glivec，chronic myeloid leukemia，CML，BCR-ABL”，中文檢索詞“伊馬替尼，格列衛，白血病”，由2位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，有爭議時由第三方協助解決。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立采用事先設計的表格提取信息，主要內容包括:第一作者、發表時間、樣本量、研究對象性別、中位年齡、劑量、預后風險評估分級和觀察指標。

1.4 納入文獻的質量評價 依據Cochrane風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質量評估［17］，內容包括隨機分配方法、分配隱藏、是否采用盲法、有無不完整結果數據、有無選擇性報告結果及其他偏倚。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行統計分析，采用Q檢驗評價文獻間異質性，若P＜0.05或I2＞50%提示各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析，反之采用固定效應模型分析;二項分類資料采用相對危險度 (RR)和95%可信區間 (95%CI)表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 初檢相關文獻579篇，閱讀文題及摘要后獲得12篇相關文獻，閱讀全文，最終納入6篇英文文獻［18-23］，共納入CML-CP患者2 045例，其中試驗組1 112例，對照組933例。納入文獻基本特征見表1，文獻篩選流程見圖1。

2.2 質量評價 6篇文獻［18-23］隨機序列的產生方法和分配隱藏情況均未進行描述，5篇文獻［18-22］為開放性非盲試驗，1篇文獻［23］未介紹是否使用盲法。各文獻結果報告完整，不存在選擇性報告，無其他偏倚存在 (見表2)。

表2 納入文獻的質量評價Table 2 Quality assessment of included literatures

表1 納入文獻的基本特征Table 1 General characteristics of included literatures

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CCyR 發生率 2 篇文獻［18，22］報道了治療后 3 個月CCyR發生率，各文獻間存在統計學異質性 (χ2=4.95，P=0.03，I2=80%)，采用隨機效應模型分析。兩組治療后3個月CCyR發生率比較，差異無統計學意義〔RR=2.08，95%CI(0.73，5.90)，P=0.17，見圖 2〕。5 篇文獻［18-22］報道了治療后6個月CCyR發生率，各文獻間無統計學異質性 (χ2=5.74，P=0.22，I2=30%)，采用固定效應模型分析。試驗組治療后6個月CCyR發生率高于對照組〔RR=1.34，95%CI(1.20，1.49)，P＜0.001，見圖 3〕。5 篇文獻［18-21，23］報道了治療后12個月的CCyR發生率，各文獻間無統計學異質性(χ2=4.89，P=0.30，I2=18%)，采用固定效應模型分析。試驗組治療后12個月CCyR發生率高于對照組〔RR=1.16，95%CI(1.07，1.25)，P＜0.001，見圖 4〕。

圖2 試驗組與對照組治療后3個月CCyR發生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of CCyR rate 3 months after treatment between trial group and control group

圖3 試驗組與對照組治療后6個月CCyR發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of CCyR rate 6 months after treatment between trial group and control group

圖4 試驗組與對照組治療后12個月CCyR發生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of CCyR rate 12 months after treatment between trial group and control group

2.3.2 MMR 發生率 3 篇文獻［18-19，22］報道了治療后 3 個月MMR發生率，各文獻間無統計學異質性 (χ2=2.71，P=0.26，I2=26%)，采用固定效應模型分析。試驗組治療后3個月MMR 發生率高于對照組 〔RR=2.97，95%CI(1.75，5.05)，P＜0.001，見圖 5〕。4 篇文獻［18-19，21-22］報道了治療后6個月MMR發生率，各文獻間存在統計學異質性 (χ2=8.07，P=0.04，I2=63%)，采用隨機效應模型分析。試驗組治療后6個月MMR發生率高于對照組〔RR=2.02，95%CI(1.38，2.93)，P＜0.001，見圖 6〕。5 篇文獻［18-21，23］報道了治療后12個月MMR發生率，各文獻間無統計學異質性 (χ2=2.44，P=0.65，I2=0)，采用固定效應模型分析。試驗組治療后12個月MMR 發生率高于對照組 〔RR=1.28，95%CI(1.14，1.44)，P＜0.001，見圖7〕。

圖5 試驗組與對照組治療后3個月MMR發生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of MMR incidence 3 months after treatment between trial group and control group

圖6 試驗組與對照組治療后6個月MMR發生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of MMR incidence 6 months after treatment between trial group and control group

圖7 試驗組與對照組治療后12個月MMR發生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of MMR incidence 12 months after treatment between trial group and control group

2.3.3 OS 4 篇文獻［18-19，21，23］報道了治療后 18 ～48 個月 OS，各文獻間無統計學異質性 (χ2=1.58，P=0.66，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。兩組OS比較，差異無統計學意義〔RR=1.00，95%CI(0.98，1.02)，P=0.86，見圖 8〕。

2.3.4 PFS 3 篇文獻［18-19，23］報道了治療后 18 ～48 個月 PFS，各文獻間無統計學異質性 (χ2=2.48，P=0.29，I2=19%)，采用固定效應模型進行分析。試驗組PFS高于對照組〔RR=1.04，95%CI(1.00，1.09)，P=0.04，見圖 9〕。

圖8 試驗組與對照組治療后18～48個月OS比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the comparison of OS 18 to 48 months after treatment between trial group and control group

圖9 試驗組與對照組治療后18～48個月PFS比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the comparison of PFS 18 to 48 months after treatment between trial group and control group

2.3.5 血液系統不良反應 4篇文獻［19-21，23］報道了貧血發生率，各文獻間無統計學異質性 (χ2=1.83，P=0.61，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。兩組貧血發生率比較，差異無統計學意義 〔RR=1.34，95%CI(0.76，2.35)，P=0.31，見圖10〕。4篇文獻［19-21，23］報道了中性粒細胞減少發生率，各文獻間無統計學異質性 (χ2=0.06，P＞0.05，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。試驗組中性粒細胞減少發生率高于對照組 〔RR=1.55，95%CI(1.13，2.11)，P=0.006，見 圖11〕。4篇文獻［19-21，23］報道了血小板減少發生率，各文獻間無統計學異質性 (χ2=0.61，P=0.90，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。試驗組血小板減少發生率高于對照組〔RR=1.92，95%CI(1.28，2.86)，P=0.001，見圖 12〕。

圖10 試驗組與對照組貧血發生率比較的森林圖Figure 10 Forest plot of comparison of anemia incidence between trial group and control group

圖11 試驗組與對照組中性粒細胞減少發生率比較的森林圖Figure 11 Forest plot of comparison in neutropenia incidence between trial group and control group

圖12 試驗組與對照組血小板減少發生率比較的森林圖Figure 12 Forest plot of comparison in thrombocytopenia incidence between trial group and control group

2.3.6 非血液系統不良反應 3 篇文獻［18，20，23］報道了皮疹發生率，兩組皮疹發生率比較，差異無統計學意義〔RR=2.29，95%CI(0.94，5.58)，P＞0.05〕。4 篇文獻［18-20，23］報道了肌痛發生率，試驗組肌痛發生率高于對照組〔RR=2.89，95%CI(1.17，7.14)，P＜ 0.05〕。3 篇文獻［18，20，23］報道了消化系統不良反應發生率，試驗組消化系統不良反應發生率高于對照組 〔RR=3.46，95%CI(1.34，8.97)，P＜ 0.05〕。4 篇文獻［18-20，23］報道了水腫發生率，兩組水腫發生率比較，差異無統計學意義 〔RR=1.96，95%CI(0.68，5.65)，P＞0.05〕。

2.4 敏感性分析 4篇文獻［18-20，22］由諾華公司資助，余2篇文獻［21，23］為個體研究，且 Hehlmann 等［21］文獻研究對象預后評估風險為高風險患者比例較低，故排除該2篇文獻進行敏感性分析。CCyR發生率、MMR發生率、OS、血液系統不良反應發生率的Meta分析結果與原結果一致，而試驗組與對照組PFS 的 Meta分析結果 〔RR=1.03，95%CI(0.98，1.07)，P=0.25〕與原結果不一致。Preudhomme等［20］文獻試驗組 IM劑量為600 mg/d，與其他文獻試驗組IM劑量為800 mg/d不同，故將此文獻排除進行敏感性分析，Meta分析結果與原結果一致。

3 討論

本研究納入的文獻隨機分配方法均不明確，可能導致選擇偏倚的發生，且均未提及分配隱藏方法，可能導致無法達到預期的治療效果，5篇文獻［18-22］為Ⅲ期開放性RCT，均未采用盲法，Deininger等［23］文獻為Ⅱ期開放性RCT，未介紹是否采用盲法。由于受研究者或研究對象主觀因素的影響，可能在研究設計、資料收集或分析階段出現信息偏倚。納入的文獻均進行了預后評估風險分級，因無不同風險等級患者的詳細數據，無法進行亞組分析。

Meta分析結果顯示，兩組治療后3個月CCyR發生率無差異，而試驗組治療后6、12個月CCyR發生率及治療后3、6、12個月MMR發生率均高于對照組，說明高劑量IM促進患者早期達到CCyR、MMR。早期達到CCyR是無事件生存 (EFS)改善、OS和PFS提高的標志［24］，已成為評價患者長期生存狀況的替代指標［25］。而達到 MMR是獲得完全分子學反應(CMR)的前提條件［26］，后者是患者為達到停藥治愈或無治療緩解 (TFR)目的的必經之路。因此，CML患者早期達到CCyR、MMR對改善預后具有重要意義。

Meta分析結果顯示，試驗組PFS高于對照組，但兩組OS并無差異。分析原因可能是各納入文獻隨訪時間不同 (18～48個月)，故不同劑量IM治療CML-CP患者對OS影響需長期隨訪以進一步驗證。

值得注意的是，試驗組中性粒細胞減少、血小板減少、肌痛和消化道不良反應發生率高于對照組。Petzer等［22］文獻試驗組采用大劑量IM誘導 (治療前6個月采用大劑量IM，后采用400 mg/d)，其血液系統不良反應發生率仍高于對照組，但非血液系統不良反應發生率無差異。Preudhomme等［20］文獻試驗組IM劑量采用600 mg/d，僅中性粒細胞減少發生率高于對照組，其他不良反應發生率無差異。因此，有學者認為，600 mg/d可能是IM最佳耐受劑量［13］。然而，隨著二代酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)的出現，其治療CMP的療效和安全性成為臨床熱點問題，但二代TKI價格昂貴，對患者經濟負擔較重，將來有必要進行高質量RCT比較IM 600 mg/d與二代TKI治療CML-CP的療效與安全性。

綜上所述，CML-CP患者應用高劑量IM可提高CCyR、MMR發生率和PFS，但發生中性粒細胞減少、血小板減少和肌痛、消化道不良反應的風險增加，臨床應密切監測。本研究排除2篇個體研究文獻［21，23］進行敏感性分析，個別結果與原Meta分析結果不一致;Cortes等［19］文獻試驗組與對照組樣本量差異較大，對本研究結論有一定影響。高劑量IM取得較好療效的同時，如何控制不良反應是治療CML的關鍵。另外，IM 600 mg/d與二代TKI治療CML-CP的療效與安全性值得進一步比較研究。

［1］ Rowley JD.Letter:a new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining ［J］.Nature，1973，243(405):290-293.

［2］ Deininger M，Buchdunger E，Druker BJ.The development of imatinib as a the rapeutic agent for chronic myeloid leukemia ［J］.Blood，2005，105(7):2640-2653.

［3］ Bonzheim I，Mankel B，Klapthor P，et al.CALR-mutated essential thrombocythemia evolving to chronic myeloid leukemia with coexistent CALR mutation and BCR-ABL translocation ［J］.Blood，2015，125(14):2309-2311.

［4］ Thielen N， van derHoltB， Cornelissen JJ， et al.Imatinib discontinuation in chronic phase myeloid leukaemia patients in sustained complete molecular response:a randomised trial of the Dutch - Belgian Cooperative Trialfor Haemato - Oncology(HOVON)［J］.Eur J Cancer，2013，49(15):3242-3246.

［5］ Druker BJ，Talpaz M，Resta DJ，et al.Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia ［J］.N Engl J Med，2001，344(14):1031-1037.

［6］ Kantarjian H，Sawyers C，Hochhaus A，et al.Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia ［J］.N Engl J Med，2002，346(9):645-652.

［7］ O'Brien SG，Guilhot F，Larson RA，et al.Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia ［J］.N Engl J Med，2003，348(11):994-1004.

［8］ Druker BJ，Guilhot F，O'Brien SG，et al.Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，2006，355(23):2406-2417.

［9］ Hochhaus A，O'Brien SG，Guilhot F，et al.Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the fist-line treatment of chronic myeloid leukemia ［J］.Leukemia，2009，23(6):1054-1061.

［10］ Millot F，Baruchel A，Guilhot J，et al.Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase:results of the French national phaseIV trial［J］.J Clin Oncol，2011，29(20):2827-2832.

［11］ Cortes J，Giles F，O'Brien S，et al.Result of high-dose imatinib mesylate in patients with philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha ［J］.Blood，2003，102(1):83-86.

［12］ Cortes J，Kantarjian H，Goldberg SL，et al.High-dose imatinib in newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia:high rates of rapid cytogenetic and molecular responses ［J］.J Clin Oncol，2009，27(28):4754-4759.

［13］ Hughes TP，Branford S，White DL，et al.Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy［J］.Blood，2008，112(10):3965-3973.

［14］ Kantarjian H，Talpaz M，O'Brien S，et al.High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosomepositive chronic phase chronic myeloid leukemia［J］.Blood，2004，103(8):2873-2878.

［15］ Talpaz M，Silver RT，Druker BJ，et al.Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia:results of a phase 2 study ［J］.Blood，2002，99(6):1928-1937.

［16］ Sawyers CL，Hochhaus A，Feldman E，et al.Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis:results of a phaseⅡstudy ［J］.Blood，2002，99(10):3530-3539.

［17］ Julian PT，Grenn S.Cochrane handbook for systematic renews of interventions version 5.0.0 ［M］.London:TheCochrane Collaboration，2008.

［18］ Baccarani M，Rosti G，Castagnetti F，et al.Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk，Philadelphia-positivechronicmyeloid leukemia:a European LeukemiaNet Study ［J］.Blood，2009，113(19):4497-4504.

［19］ Cortes JE，Baccarani M，Guilhot F，et al.Phase Ⅲ，randomized，open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed，previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points:tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study ［J］.J Clin Oncol，2010，28(3):424-430.

［20］ Preudhomme C，Guilhot J， Nicolini FE， et al.Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，2010，363(26):2511-2521.

［21］ Hehlmann R，Lauseker M，Jung-Munkwitz S，et al.Tolerabilityadapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-α in newly diagnosed chronic myeloid leukemia［J］.J Clin Oncol，2011，29(12):1634-1642.

［22］ Petzer AL，Fong D，Lion T，et al.High-dose imatinib induction followed by standard-dose maintenance in pre-treated chronic phase chronic myeloid leukemia patients - final analysis of a randomized，multicenter，phase Ⅲ trial ［J］.Haematologica，2012，97(10):1562-1569.

［23］ Deininger MW，Kopecky KJ，Radich JP，et al.Imatinib 800 mg daily induces deeper molecular responses than imatinib 400 mg daily:results of SWOG S0325，an intergroup randomized PHASEⅡtrial in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukaemia［J］.Br J Haematol，2014，164(2):223-232.

［24］ Cortes J，Hochhaus A，Hughes T，et al.Frontline and salvage therapies with tyrosine kinase inhibitors and other treatments in chronic myeloid leukemia ［J］.J Clin Oncol，2011，29(5):524-531.

［25］ Bacearani M， Deininger MW， Rosti G， et al.European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia:2013 ［J］.Blood，2013，122(6):872-884.

［26］ Branford S，Yeung DT，Ross DM，et al.Early molecular response and female sex strongly predict stable undetectable BCR-ABL1，the criteria for imatinib discontinuation in patients with CML ［J］.Blood，2013，121(19):3818-3824.