拓撲替康每周方案二線化療對敏感型復發小細胞肺癌的療效及安全性分析

邢鐠元，李峻嶺

肺癌是目前全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤，嚴重危害人類的公共健康安全，其中小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占肺癌總發病人數的15%～20%，預后極差。以化療為主的綜合治療仍是目前SCLC的主要治療方式。雖然近10年肺癌的臨床治療領域取得了突飛猛進的發展，但是SCLC的治療水平仍然停滯不前。尤其是一線化療后復發/耐藥的患者疾病進展迅速，并且治療的敏感性下降，缺乏有效的治療手段，生存時間極大縮短，是臨床治療的難題和重點研究方向。拓撲替康 (topotecan)是一種水溶性半合成喜樹堿衍生物，拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，是目前唯一被批準單藥用于敏感型復發SCLC二線化療藥物，能夠通過血-腦脊液屏障。既往國外大型Ⅲ期臨床研究證實:治療敏感型復發SCLC，單藥拓撲替康三周方案與傳統CAV方案 (環磷酰胺+阿霉素+長春新堿)比較，兩者具有相似的客觀緩解率 (ORR)及生存時間，單藥拓撲替康三周方案耐受性更好，單藥拓撲替康治療組較CAV治療組明顯改善因肺癌引起的相關癥狀，提高患者生活質量 (QOL)［1］。在安全性方面，單藥拓撲替康三周方案主要的毒副作用是血液學毒性，78%的患者會發生Ⅳ度粒細胞計數減少，27%的患者會發生Ⅳ度血小板計數減少，37%的患者會發生Ⅲ～Ⅳ度貧血［1-2］，嚴重制約了其臨床應用及患者用藥依從性，在身體基礎條件虛弱或連續多周期給藥后患者的耐受性更低。基礎研究顯示，拓撲替康作用于非小細胞肺癌細胞時，腫瘤細胞暴露于拓撲替康的最初8～24 h抑瘤作用最強，其后逐漸減弱，這種抑瘤作用與細胞內拓撲異構酶Ⅰ水平呈負相關;進一步研究發現，在拓撲替康作用于腫瘤細胞7 d后從培養基中去除拓撲替康，腫瘤細胞內拓撲異構酶Ⅰ水平迅速回升至基線水平［3］，以上結果為拓撲替康每周給藥方案提供了理論依據。本研究回顧性分析接受單藥拓撲替康每周方案二線化療的敏感型復發SCLC患者的臨床資料，為后續臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年7月—2013年7月中國醫學科學院腫瘤醫院收治的接受單藥拓撲替康每周方案二線化療的敏感型復發SCLC患者13例為研究對象，其中男10例，女3例;年齡25～71歲，中位年齡60歲;體力狀況評分 (ECOG評分)為0～2分，0分2例、1分5例、2分6例;初診時局限期7例，廣泛期6例;一線化療或同步放化療采用EP方案11例，CE方案2例;復發時合并腦轉移8例，合并骨轉移6例，合并其他內臟轉移8例。伴有副瘤綜合征3例，其中2例表現為低鈉血癥，1例表現為肌無力。患者治療前均有吸煙史、家族史、病理診斷、腫瘤分期、實驗室檢查、影像學資料等臨床資料的詳細記錄。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 采用注射用鹽酸拓撲替康 (和美新，葛蘭素史克生產，生產批號1002A、1003、1003#001、2003)4 mg/m2，第1、8、15天給藥，28 d為1個周期，每8周進行腫瘤療效評估。患者服藥期間定期隨訪復查血液學及影像學檢查。

1.2.2 近期療效及毒副作用評價 按照實體瘤的評價標準 (RECIST 1.1)對療效進行評定［4］，觀察指標包括完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩定 (SD)和進展 (PD)，ORR〔ORR=(CR+PR)/總例數〕和疾病控制率 (DCR) 〔DCR=(CR+PR+SD)/總例數〕。無疾病進展生存時間 (PFS)定義為從首次給藥至有客觀證據證實的疾病進展時間。毒副作用評價按NCICTC 3.0 版本標準進行評價［5］。

1.3 統計學方法 出院后開始隨訪，隨訪時間截至2014-12-31。采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據處理，利用Kaplan-Meier法進行生存分析。

2 結果

2.1 近期療效 13例患者接受化療1～6個周期，中位治療周期數為3個周期，患者均可進行腫瘤療效評估。PR 1 例 (7.7%)， SD 5 例 (38.5%)， PD 7 例(53.8%)，ORR 為 7.7% (1/13)，DCR 為 46.2%(6/13)。中位隨訪時間為40周 (13～72周)，中位PFS為12.0周 〔95%CI(8.7，15.3)周〕(見圖1)。

圖1 SCLC患者PFS生存曲線Figure 1 The survival curve of PFS in SCLC patients

2.2 毒副作用 本組患者單藥使用注射用鹽酸拓撲替康化療的主要毒副作用表現為中性粒細胞計數減少、貧血、血小板計數減少、惡心、嘔吐、脫發、疲乏、肝功能損傷等，其中出現Ⅲ/Ⅳ級毒副作用的均為血液學毒性，包括中性粒細胞計數減少2例、白細胞計數減少2例、血小板計數減少2例、貧血1例。

3 討論

SCLC是一種惡性程度高、生物學行為差異明顯、分子表型無法明確分類的腫瘤，治療方面多年來一直沒有突破性進展。SCLC對化療的敏感性高，初治患者有效率高，80%左右的患者能從治療中獲益，一旦出現腫瘤復發，治療就變得非常棘手。即便是在抗腫瘤新藥層出不窮的今天，拓撲替康仍是唯一被美國食品藥品監督管理局 (FDA)批準用于敏感型復發SCLC二線化療的標準方案。所謂敏感型復發SCLC，是指復發時間距離末次一線化療超過3個月。FDA推薦的用法為1.2 mg· (m2)-1·d-1，連續5 d，3周為1個周期，即傳統三周方案［6］。由于這種給藥方式帶來的Ⅲ/Ⅳ級血液學毒性發生率較高，極大限制了其臨床應用。因此，催生了學者對于每周給藥化療方式的探索。

拓撲替康每周方案二線化療在安全性方面存在優勢，起初的驗證結果來源于多項卵巢癌臨床研究，在SCLC治療中也有報道。幾乎所有已經發表的比較拓撲替康兩種給藥方式的文獻均支持每周方案［7-10］。尤其是Ⅲ/Ⅳ級血液學毒性，每周方案更具優勢，甚至ECOG評分較差或＞65歲老年SCLC患者仍表現良好的安全性［11-12］。本研究屬于回顧性研究，入組患者的年齡偏大，中位年齡60歲;ECOG評分2分者6/13;腦轉移發生率較高 (8/13)，整體基線狀況較差。治療中主要毒副作用表現為血液學毒性和惡心、嘔吐、脫發、疲乏、肝功能損傷等。其中出現Ⅲ/Ⅳ級毒副作用均為血液學毒性，包括中性粒細胞計數減少2例、白細胞計數減少2例、血小板計數減少2例、貧血1例，全組耐受良好，未出現治療相關性死亡或因嚴重毒副作用終止治療的情況。國外還有一些學者采用口服劑型拓撲替康每周方案也獲得了較好的安全指標及有效率［13］。我國目前已經批準上市的拓撲替康為靜脈使用的針劑，口服劑型尚未獲批準，因此本研究中患者所使用的均為針劑。由于每周方案患者耐受性極大提高，因此在此基礎上與新藥的聯合使用也成為治療敏感型復發SCLC探索的方向。近期報道的一項臨床研究中采用針劑拓撲替康每周方案與新藥ziv-aflibercept(針對血管內皮生長因子的一種重組融合蛋白)聯合治療含鉑方案耐藥的SCLC，結果顯示，3個月無進展生存率及疾病控制率明顯提高，總生存時間的延長未達到統計學差異，聯合組毒性有所增加［14］。為了進一步提高治療的有效率，學者將每周給藥劑量由4 mg/m2增至6 mg/m2，結果提示，治療有效率并未相應提高，反而骨髓抑制毒性明顯升高，因此提高給藥劑量這一途徑并不可行［15］。雖然上述結果并不是非常令人滿意，但是也為復發SCLC的治療模式提供了參考。

在有效性方面，公開發表的一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，22例敏感型復發SCLC患者采用拓撲替康每周方案無一例評估有效［7］，但亦有未公開發表的文獻及國內小樣本量薈萃分析顯示，其與傳統三周方案療效相當［11-12，16］。本研究中患者近期療效評估，PR 1例、SD 5例、PD 7例，ORR為7.7%，DCR為46.2%，中位PFS為12.0周。2012年 Altinbas等［17］針對拓撲替康每周方案二線化療復發SCLC進行了一項回顧性分析，共入組62例患者，其中包括初始治療為局限期和廣泛期患者，結果提示，年輕的、一線化療后無進展生存時間較長的患者從拓撲替康每周方案二線化療中獲益最多。以上結果與本研究結論提示，并非全部敏感型復發SCLC患者適合采用拓撲替康每周方案二線化療。拓撲替康每周方案因其良好的治療耐受性，為敏感型復發SCLC二線化療提供了很好的個體化治療選擇，但是否會引起療效的降低仍存有爭議，需要進一步行大樣本、前瞻性、隨機臨床研究加以驗證。

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