替格瑞洛對擇期行經皮冠狀動脈介入治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性研究

李 燕，王立忠，張春來，盧 峰，李 靜,穆懷彬

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·短篇論著·

替格瑞洛對擇期行經皮冠狀動脈介入治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性研究

李 燕，王立忠，張春來，盧 峰，李 靜,穆懷彬

目的 探討不穩(wěn)定型心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)中使用替格瑞洛的療效與安全性。方法 選擇2013年2月—2014年5月在唐山市工人醫(yī)院擇期行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者105例，采用隨機數字表法分為A組(n=52)和B組(n=53)。兩組術前、術后均給予阿司匹林，A組在此基礎上加服替格瑞洛(術前負荷量180 mg/次，1次/d；術后標準量90 mg/次，2次/d)；B組加用氯吡格雷(術前負荷量300 mg/次，1次/d；術后標準量75 mg/d,1次/d)，療程6個月。結果 術前兩組血小板P2Y12反應單位(PRU)間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后24 h A組PRU低于B組(P<0.05)。隨訪6個月，A組腦血管意外1例；B組心肌梗死1例，心力衰竭1例，腦血管意外4例；兩組主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.752，P<0.05)。兩組總出血事件發(fā)生率(A組主要出血1例，小出血2例，輕微出血3例；B組主要出血1例，小出血3例，輕微出血4例)間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.287，P>0.05)。A組重度呼吸困難1例，中度1例，輕度2例；B組未見呼吸困難者。兩組術后24 h丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組術后24 h肌酐(Cr)水平高于B組(P<0.05)。結論 替格瑞洛較氯吡格雷具有更好的抗血小板聚集作用，且不增加出血風險，肝腎損傷風險低，對擇期行PCI不穩(wěn)定型心絞痛患者的安全性較好。

心絞痛,不穩(wěn)定型；血管成形術,氣囊,冠狀動脈；血小板聚集抑制劑；替格瑞洛；氯吡格雷

李燕，王立忠，張春來，等.替格瑞洛對擇期行經皮冠狀動脈介入治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(15)：1824-1827[www.chinagp.net]

Li Y，Wang LZ，Zhang CL，et al.Effect and safety of ticagrelor on patients with unstable angina undergoing selective percutaneous coronary intervention[J].Chinese General Practice，2015，18(15)：1824-1827.

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)的常用方法[1]。無論是單純球囊擴張、金屬裸支架術，還是藥物洗脫支架術，均可能因內皮損傷、內膜愈合延遲引起血小板活化而導致冠狀動脈支架內血栓形成、再狹窄等不良心血管事件發(fā)生，病死率較高[2]。口服抗血小板治療已成為降低主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生的重要手段[3]。抗血小板藥物主要包括水楊酸類、二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑、血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其中阿司匹林是應用最廣泛的藥物，并常與氯吡格雷聯合使用。但前者存在阿司匹林抵抗和出血的弊端，后者則具有起效時間延遲及個體差異等缺陷[4]。

替格瑞洛(Ticagrelor)是一種新型P2Y12受體拮抗劑，2012年美國心臟病學會基金會/美國心臟協(xié)會《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》[5]將其列為氯吡格雷的替代品，并對PCI患者術前術后使用替格瑞洛進行了規(guī)范。替格瑞洛在國內使用時間不長，我國人群對該藥的反應性缺少循證醫(yī)學證據。2013年起唐山市工人醫(yī)院引進替格瑞洛，現就擇期行PCI的UAP患者使用替格瑞洛的臨床效果報道如下，旨在對該藥的有效性及安全性進行初步評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月—2014年5月在唐山市工人醫(yī)院擇期行PCI的UAP患者105例。納入標準：符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》(2007年，中華醫(yī)學會心血管病學分會)對UAP的診斷標準[6]；經冠狀動脈造影顯示存在冠狀動脈狹窄有PCI指征并擇期行PCI者。排除標準：24 h內行PCI；此次UAP為既往PCI的并發(fā)癥；對氯吡咯雷、阿司匹林、替格瑞洛禁忌或過敏者；有凝血功能障礙或出血傾向者；嚴重肝腎功能不全者；嚴重感染、腫瘤、腦卒中者；需要行透析治療者。

1.3 治療方法 105例患者PCI術前均給予阿司匹林(德國拜耳醫(yī)藥，100 mg)負荷量，口服300 mg/次，1次/d，術后6個月內100 mg，1次/d。術前依諾肝素(低分子肝素)皮下注射，1 mg/kg，1次/12 h，2次/d；最后一次注射30 min后開始行PCI，完成PCI后立即拔出鞘管。

A組：PCI術前替格瑞洛(阿斯利康制藥公司，90 mg)負荷量，口服180 mg,1次/d，術后90 mg/次,2次/d。替格瑞洛與阿司匹林聯合使用6個月。

B組：PCI術前氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司，75 mg)負荷量，口服300 mg,1次/d，術后標準量75 mg,1次/d。氯吡格雷與阿司匹林聯合使用6個月。

1.4 觀察指標 (1)抗血小板作用監(jiān)測：采用Verifynow抗血小板治療監(jiān)測系統(tǒng)(香港新儀儀器有限公司)監(jiān)測血小板P2Y12反應單位(PRU)；(2)隨訪6個月MACE的發(fā)生情況:包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外。(3)TIMI出血分級：主要出血包括顱內出血、含影像學顯示的可見出血，伴血紅蛋白(Hb)下降≥50 g/L；小出血包括影像學診斷的可見出血，伴Hb下降30～50 g/L；輕微出血包括影像學可見的出血，伴Hb下降<30 g/L。(4)呼吸困難：輕度，可覺察而易耐受；中度，影響正常體力活動但能耐受；重度，無法完成正常體力活動。(5)術前及術后24 h肝腎功能〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)〕。

2 結果

2.1PRU比較 術前兩組PRU間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后24hA組PRU低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表1)。

Table1ComparisonofPRUbetweengroupAandgroupB

組別例數術前術后24hA組522805±1531780±127B組532833±1602124±143t值170145600P值00810010

2.2 隨訪6個月MACE A組腦血管意外1例；B組心肌梗死1例，心力衰竭1例，腦血管意外4例。兩組MACE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.752，P<0.05)。

2.3 出血事件 A組主要出血1例(術后拔出股動脈鞘后相應穿刺部位出現大面積淤血，考慮是低分子肝素皮下注射所致，給予輸血、常規(guī)使用阿司匹林與替格瑞洛，1周后瘀斑完全消退)；小出血2例(1例廣泛出血，1例消化道出血)，輕微出血3例。小出血和輕微出血均在使用負荷量替格瑞洛后發(fā)生。

表2 A、B組肝腎功能指標比較

注：ALT=丙氨酸氨基轉移酶，Cr=肌酐；與術前比較，*P<0.05

B組主要出血1例(術中因大量應用肝素而致義齒處出血，術中局部壓迫止血，術后常規(guī)使用氯吡格雷與阿司匹林，未見出血)；小出血3例(1例皮下出血，2例便血)；輕微出血4例。小出血和輕微出血均是在服用負荷量氯吡格雷后發(fā)生。兩組總出血事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.287，P>0.05)。

2.4 呼吸困難 A組重度呼吸困難1例(患者合并慢性阻塞性肺疾病，遂停用替格瑞洛，并做對癥處理)，中度1例，輕度2例。4例患者均在服藥1周左右出現癥狀，除嚴重呼吸困難者，其他3例均可耐受，約3周后癥狀消失。B組未見呼吸困難者。

2.5 肝腎功能 組間比較：兩組術前ALT、Cr水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組術后24 h ALT水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組術后24 h Cr水平高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內比較：A、B組術前、術后24 h ALT水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后24 h Cr水平均較術前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

3 討論

3.1 替格瑞洛抑制血小板聚集力 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，能夠變換調節(jié)部位發(fā)揮效應，可逆性地結合到不同于二磷酸腺苷(ADP)結合點的P2Y12受體，抑制ADP誘導的血小板反應。因此，替格瑞洛可直接發(fā)揮抗血小板功效，起效時間相對較短。當替格瑞洛分子離開受體后，受體對血小板仍具有功能[7]，即替格瑞洛對血小板功能的抑制是可逆的。本研究PCI術后24 h A組PRU低于B組，說明與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板能力時效性更強，使用替格瑞洛的患者24 h后血小板聚集能力下降。楊曉偉等[8]在對PCI術后替格瑞洛的應用中發(fā)現，維持治療階段時替格瑞洛(180 mg/d)的抗血小板聚集能力仍高于氯吡格雷(75 mg/d)。高潤霖[9]指出，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的重要貢獻是能顯著降低心血管病死率和總病死率。本研究對擇期行PCI的UAP患者6個月的隨訪中發(fā)現，A組僅1例發(fā)生腦血管意外，B組6例發(fā)生心腦血管意外。張云梅等[10]對非ST段抬高型心肌梗死PCI患者使用替格瑞洛的觀察中發(fā)現，使用替格瑞洛的患者MACE發(fā)生率明顯低于使用氯吡格雷者。分析原因，認為主要與替格瑞洛強力、高效地抑制血小板聚集作用有關。

3.2 替格瑞洛的出血風險 抗血小板最主要的風險為出血，既往認為越是強效的血小板抑制劑伴隨的出血風險越大。有研究發(fā)現，雖然替格瑞洛比氯吡格雷具有更強的抗血小板效果，但并未增加與之相關的出血率[11]。本研究出血事件的發(fā)生情況與之吻合，A組出血率、出血程度均低于B組。這一結果充分說明了替格瑞洛可逆性的血小板抑制優(yōu)勢。

3.3 替格瑞洛引起的呼吸困難 有研究指出，替格瑞洛服用者的呼吸困難發(fā)生率為13.8%，明顯高于氯吡格雷的7.8%。這可能是替格瑞洛刺激支氣管，引起呼吸系統(tǒng)不良應激反應導致[12]。但馮春光等[13]對PCI術后服用替格瑞洛并主訴呼吸困難的32例患者進行肺功能評測(包括用力肺活量、第1秒用力呼氣末容積、6分鐘步行試驗等)，認為替格瑞洛對肺功能無影響。Storey等[14]對替格瑞洛組與氯吡咯雷組肺功能進行比較，結果顯示，兩組間無差異。本研究B組無患者發(fā)生呼吸困難，A組4例患者發(fā)生了不同程度的呼吸困難，且均為使用負荷量后發(fā)生，考慮替格瑞洛的使用劑量與呼吸困難發(fā)生率、癥狀程度存在相關性，但仍需進一步臨床觀察。

3.4 替格瑞洛的代謝 替格瑞洛主要通過肝臟代謝，但本研究兩組ALT水平間無差異，說明替格瑞洛并未增加肝臟損害風險。本研究A組PCI術后24 h Cr水平高于B組。Jeong等[15]發(fā)現，替格瑞洛引起的Cr水平升高在隨訪1個月后與氯吡格雷無差異，并不增加腎臟損害。

綜上所述，替格瑞洛減少PCI患者心血管事件發(fā)生的療效可靠，且打破了抗血小板強度與出血風險呈正比的慣性思維。替格瑞洛引起的不良反應均較輕微，但仍需進一步觀察處理，以便更合理使用。

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修回日期：2015-02-10)

(本文編輯：趙躍翠)

Effect and Safety of Ticagrelor on Patients With Unstable Angina Undergoing Selective Percutaneous Coronary Intervention

LIYan，WANGLi-zhong，ZHANGChun-lai，etal.

DepartmentofCardiology，TangshanWorkerHospital，Tangshan063000，China

Objective To evaluate the effect and safety of ticagrelor on patients with unstable angina undergoing selective percutaneous coronary intervention(PCI).Methods The patients with unstable angina who had completed selective PCI between Februray 2013 and May 2014 in Tangshan Worker Hospital were randomly divided into group A(n=52) who were added ticagrelor(load quantity 180 mg per time before operation,1 time 1 day;standard quantity 90 mg per time，2 times 1 day after operation)and group B(n=53) who were treated by additional clopidogrel(load quantity 300 mg per time,1 time 1 day before operation;standard quantity 75 mg per time，1 time 1 day after operation),besides administration of aspirin before and after operation,the period of treatment was six months.Results The difference in platelet P2Y12 response units (PRU) between the two groups before operation was not statistically significant (P>0.05);PRU of group A was lower than that of group B 24 h after operation and the difference was significant(P<0.05).The main adverse cardiac events (MACE) during 6 months′follow-up appeared in both groups:in group A,one case of cerebrovascular accident;in group B,one case of Myocardial Infarction,one case of heart failure and four cases of cerebrovascular accident;the difference of those between the two groups was significant(χ2=3.752，P<0.05).The incidence of the total bleeding events in both groups was not statistically significant(severe bleeding one case,small bleeding two cases,slight bleeding three cases in group A;severe bleeding one case,small bleeding three cases,slightly bleeding four cases in group B) (χ2=0.287，P>0.05).Some patients in group A were found with respiratory difficulty:one severe,one moderate and two mild;no such patients were found in group B.24 h after operation,the difference of platelet ALT level between the two groups was not significant (P>0.05);Cr value of group A was significantly higher than that of group B(P<0.05).Conclusion Ticagrelor has better anti-platelet aggregation effects with no added bleeding risk and low risk of liver and kidney injury.Ticagrelor shows good safety in treating patients with unstable angina undergoing PCI.

Angina,unstable；Angioplasty,balloon,coronary；Platelet aggregation inhibitors；Ticagrelor；Clopidogrel

063000河北省唐山市工人醫(yī)院心內科

王立忠，063000河北省唐山市工人醫(yī)院心內科；E-mail：tswlz1122@sina.com

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.15.019

2014-11-20；