甲亢合并糖尿病的合理用藥分析

第二軍醫大學附屬長征醫院內分泌科，第二軍醫大學甲狀腺相關眼病診治中心 夏曉玲 石勇銓

石勇銓 第二軍醫大學附屬長征醫院內分泌科主任，主任醫師，教授，博士生導師。中華醫學會糖尿病分會委員，中國醫師協會內分泌學分會和胰腺病分會委員，上海市醫學會內分泌學會副主任委員，上海市糖尿病康復協會副主任委員，解放軍醫學會內分泌學會委員?！吨袊鴥瓤颇觇b》內分泌專業主編。從事內分泌代謝病基礎和臨床研究工作20余年，獲得國家級和省部級基金資助項目共20項，發表文章100余篇，主編和參編專著10余部。

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是由于甲狀腺分泌過多的甲狀腺激素而引起的一系列高代謝癥候群，主要由遺傳和環境因素引起，其中最常見的病因是Graves病，其次為毒性多結節性甲狀腺腫，自主高功能腺瘤或甲狀腺炎引起者較少[1]。糖尿病是一種復雜性、異質性代謝紊亂性內分泌疾病，其病理生理為絕對或相對胰島素分泌不足和胰島素作用缺陷所引起的糖脂代謝紊亂，具體發病機制尚不明確，目前廣泛認為由遺傳和環境、飲食等因素共同引起，其中遺傳因素在糖尿病的發病中起重要作用[1]。

甲亢合并糖尿病的臨床現狀

甲亢和糖尿病均是成人內分泌疾病中的常見類型[2]，甲亢合并糖尿病的患者在臨床并不少見，兩者可先后發病，亦可同時出現，是較為常見的多發性疾病，多與家族遺傳、自身免疫系統障礙以及環境因素有關[3]。國外有文獻報道[2]，甲亢在糖尿病人群中的發病率高于總人群發病率，其中高加索族1型糖尿病兒童患者中發病率為0.53%，成人2型糖尿病患者中發病率為4.4%；而我國尚無甲亢合并糖尿病患病率的流行病學數據。與單一糖尿病患者相比，伴甲亢的糖尿病患者具有年齡高、病程長等特點，并常伴甲狀腺腫，其血糖水平升高常不明顯，口服藥物治療比例少[4]。糖尿病病史超過10年伴甲狀腺腫高度提示糖尿病合并甲狀腺功能不全，女性2型糖尿病患者合并甲亢的發病率更高[4]。

甲亢合并糖尿病的發病機制

甲亢合并糖尿病的發病機制目前尚不明確，考慮與以下幾點有關[5]：①兩病均有明顯的家族聚集性，有共同的遺傳、免疫學基礎。甲亢最常見的類型為Graves病(Graves d isease，GD)，與1型糖尿病同屬自身免疫性疾病，兩者遺傳免疫學基礎相似。有研究[6]發現，在自身免疫性甲狀腺疾病和1型糖尿病的相關基因中，有4個基因屬于共同致病基因：HLADR3/DR4、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22和調控T細胞分化的FOXP3基因，這些基因參與T細胞與抗原提呈細胞的相互反應過程，是自身免疫性甲狀腺疾病與1型糖尿病共患的免疫遺傳學基礎。②在免疫學及遺傳缺陷的基礎上，受環境、飲食、感染、情緒等因素影響，機體的免疫平衡被破壞，產生免疫重疊現象。③甲亢時，機體內源性兒茶酚胺作用增強，導致糖原分解增加，血糖升高。④甲亢時，機體甲狀腺激素分泌增加，腸道葡萄糖吸收增加，肝糖分解及糖異生增多，外周組織葡萄糖利用減少，從而導致血糖升高。⑤甲亢時，機體內胰島素拮抗激素分泌增多或者敏感性增強，胰島素受體數目相對減少或胰島素受體后缺陷等原因而導致胰島素抵抗。⑥甲亢并發低鉀血癥時，造成胰島細胞變性，胰島素分泌不足，從而引起高血糖。⑦甲亢時，機體處于高代謝狀態，使胰島素分解加速，機體對胰島素的需要量增加，從而導致糖尿病病情惡化；而糖尿病患者葡萄糖的利用減少，機體產生能量出現障礙，使甲亢的消耗癥狀也更趨于明顯。此外，甲亢引起肝臟脂肪分解能力加強以及β氧化作用增強，從而導致機體酮體生成增加，因而甲亢能加重糖尿病患者的病情，甚至誘發及加重糖尿病酮癥或酮癥酸中毒，增加心血管疾病風險。而糖尿病酮癥酸中毒引起的機體脫水或酸中毒等內環境紊亂狀態也是誘發甲亢患者甲狀腺危象的高危因素。兩種疾病相互影響，病情疊加。

甲亢合并糖尿病的臨床表現與診斷要點

甲亢與糖尿病合并存在時，臨床診斷明確并不困難，但由于關注點轉移，所謂一葉障目，往往容易造成誤診和漏診，從而導致治療耽誤，甚至加重病情。甲亢和糖尿病某些臨床癥狀相似，但也有各自的特征性表現。甲亢患者的典型表現為高代謝癥候群，即心悸、怕熱、多汗、情緒易激動、焦慮和失眠等，手與眼瞼常發生震顫。甲狀腺觸診呈彌漫性、對稱性腫大，聽診甲狀腺組織可聞及血管雜音，可出現突眼、脛前黏液性水腫。糖尿病患者的典型表現為“三多一少”癥狀，即多飲、多食、多尿及體重下降。當患者具備兩病的典型表現時，診斷較為容易。然而，當甲亢與糖尿病同時發生時，大部分患者的臨床表現不典型，且以其中一種疾病的表現為主，容易導致另一種疾病的漏診。發生甲亢時，機體兒茶酚胺釋放增加，心肌細胞收縮增強，能量消耗較大，心電圖呈不穩狀態；糖尿病是冠心病發病的重要危險因素，糖尿病患者也常并發心肌病、急性冠脈綜合征、心律失常、心力衰竭等，所以當兩病同時存在時，心血管疾病的發病率升高[4]。因此，對于甲亢患者，經正規治療后，易饑、多食、消瘦、乏力等癥狀無好轉，病情加重時，需及時檢查進行糖耐量試驗協助診斷是否合并糖尿?。欢鴮τ谔悄虿』颊?，如果病情突然惡化，或出現糖尿病無法解釋的心悸、怕熱、多汗、驚慌、煩躁等癥狀，或發生酮癥酸中毒或心力衰竭時，都應及時檢查甲狀腺功能明確是否合并甲亢。

目前臨床上廣泛認為，糖尿病患者及甲亢患者常規篩查甲狀腺功能及糖代謝異常將有助于隱匿性甲亢、糖尿病或糖耐量異常的診斷，并有助于降低心血管疾病的發病風險[7]。ADA糖尿病診治指南建議，1型糖尿病患者一經診斷就應檢測外周血甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體的水平，同時檢測甲狀腺功能，如果指標正常，之后每隔1～2年進行復查[8]。合并血脂異?；?0歲以上的女性糖尿病患者也建議篩查甲狀腺功能。ATA相關指南中指出，糖尿病是甲狀腺功能異常的危險因素，推薦所有35歲以上成年人篩查促甲狀腺激素(thyroid stim u lating horm one，TSH)，之后每5年篩查1次，高風險者可適當縮短篩查間隔[9]。英國ETA指南中建議，1型糖尿病及2型糖尿病患者均應在診斷時即檢查甲狀腺功能，之后1型糖尿病患者每年復查1次，2型糖尿病患者不建議每年復查[10]。此外，1型糖尿病患者在妊娠前、第一次產檢時及分娩后3個月需再次復查甲狀腺功能。絕經后的女性糖尿病患者也需常規檢測甲狀腺功能。有研究顯示，碘化甲腺原氨酸是胰島素拮抗劑，其生成過多可導致糖尿病的發生[11]，因此，對甲亢患者也因常規篩查有無糖代謝異常，而單獨檢測HbA1c常常低估甲亢患者的真實血糖水平[12]，應進行糖耐量試驗以明確糖尿病診斷。

甲亢合并糖尿病的治療特點

甲亢合并糖尿病一經診斷應立即給予治療，以免延誤病情。甲亢及糖尿病兩病并存時，在治療糖尿病的同時盡快有效地控制甲亢是治療的關鍵。當拮抗胰島素的甲狀腺激素水平得到控制、甲亢癥狀緩解后，糖代謝也能隨之得到改善；而血糖得到控制后可以預防糖尿病酮癥酸中毒的發生，繼而預防甲亢危象、低血糖等并發癥的發生，有助于加快患者疾病的恢復，提高患者的生活質量。

在治療方面，由于是兩種疾病的合并狀態，因此，不同于單一疾病的治療，治療策略及方案上有其特殊的要求，在兩病兼治的基礎上，需將甲亢的治療放在首位。

1. 甲亢的治療

甲亢治療前，應對患者的一般情況和甲狀腺功能進行評估后再確定治療藥物及治療方案，同時需考慮患者甲狀腺大小、有無結節、診斷時甲狀腺激素水平、甲狀腺毒癥的臨床癥狀體征、發病年齡、既往用藥史、藥物不良反應及其他伴隨情況等，綜合病情選擇抗甲狀腺藥物、放射性碘治療或手術治療。

1.1 抗甲狀腺藥物 是甲亢治療的基礎，可用于甲亢合并糖尿病的患者。目前抗甲狀腺藥物主要有兩大類：咪唑類(甲巰咪唑、卡比馬唑)和嘧啶類(甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶)，臨床上較為常用的是甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶。研究顯示，甲巰咪唑治療后甲狀腺功能恢復正常所需的時間較丙基硫氧嘧啶更短，并且每日只需服用1次，患者依從性更高，嚴重不良反應尤其是肝毒性風險低于丙基硫氧嘧啶，是目前甲亢治療的首選藥物。對于甲亢合并糖尿病的患者，其抗甲狀腺治療藥物選擇與一般甲亢患者基本相同，但服藥劑量較單純甲亢患者用量相應加大，療程適當延長(1～2倍)。治療過程中注意觀察有無藥物不良反應發生，如粒細胞缺乏癥、皮疹、關節炎等。用藥期間告知患者存在粒細胞缺乏癥的風險，要求患者在出現咽痛或發熱時立即行全血細胞計數檢查。丙基硫氧嘧啶可導致ANCA相關性血管炎和狼瘡樣綜合征，且風險隨治療時間而增加。其更嚴重的不良反應是導致爆發性肝衰竭，需要立即進行肝移植并可導致患者死亡，其發生率在成人患者中約為1/10000(兒童患者中發生率更高)。因此，不作為抗甲狀腺治療的一線選擇[13]。

1.2 放射性碘治療 有研究報道，抗甲狀腺治療Graves病的治愈率在臨床試驗中不到50%，在臨床實踐中大約僅30%[14]。有專家認為，鑒于甲狀腺毒癥對血糖控制可能產生嚴重不良影響，使已有的心血管疾病惡化風險，對甲亢合并糖尿病的患者應選擇放射性碘治療進行根治[13]。放射性碘治療能快速有效地控制甲亢癥狀，治療過程簡單方便，一般3～4個月后甲狀腺功能即可恢復至正常水平，但遠期出現甲狀腺功能減退的發生率較高，應嚴格掌握適應證。在進行放射性碘治療前后仍需要結合抗甲狀腺治療控制甲狀腺毒癥，以免誘發甲亢危象。

1.3 手術治療 甲亢合并糖尿病患者手術切口易感染、愈合慢，同時手術也會增加誘發甲亢危象的風險，因此，選擇手術治療需謹慎。對懷疑甲狀腺癌變或結節性甲狀腺腫大者可考慮手術治療。手術治療應在患者甲亢癥狀得到控制、血糖在正常范圍內的基礎上進行，術前注意評價患者的各系統臟器功能，針對病因進行治療。

2. 糖尿病的治療

甲亢合并糖尿病的降糖治療與單純糖尿病患者的降糖治療具有共性，但仍有一些需要注意的用藥要求。

2.1 口服降糖藥治療 此方法適合甲亢合并2型糖尿病或甲亢繼發糖尿病的患者病情較輕時，但治療療效較單純2型糖尿病差，大部分患者需增加降糖藥劑量、多藥聯用或改用胰島素皮下注射治療。藥物選擇有胰島素促泌劑或α-糖苷酶抑制劑，其中以胰島素促泌劑(磺脲類及非磺脲類)為主。糖尿病合并甲亢時腸道吸收葡萄糖量增加，因此，也可選用阿卡波糖控制血糖。但須注意避免應用噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，因其可引起水鈉潴留、眼球后脂肪組織增生從而加重甲亢患者的突眼及脛前黏液性水腫[15]。即使患者甲亢病情控制、甲狀腺功能正常后，其突眼和水腫癥狀仍不一定恢復。雙胍類藥物具有抑制糖原異生、降低肝糖輸出的作用，可以提高外周組織攝取利用葡萄糖的能力，增加胰島素的敏感性，其對甲亢患者TSH水平影響目前尚存在爭議。既往有報道稱二甲雙胍抑制TSH水平[15]，但也有研究顯示二甲雙胍對患者TSH水平無明顯影響[16]。但目前廣泛認可的是，在臨床甲亢未得到很好的控制前，應慎用雙胍類降糖藥，以免進一步加重患者消瘦癥狀。

2.2 胰島素治療 對一些糖尿病病情較重血糖較高或1型糖尿病患者，宜采用胰島素皮下注射控制血糖，避免病情進一步發展甚至誘發糖尿病酮癥酸中毒等急癥。對于明顯消瘦的患者，即使口服降糖藥即可控制血糖，也建議短期使用胰島素治療。每日胰島素總量較正常時增加25%～100%，主要以增加餐前胰島素劑量為主，基礎胰島素劑量基本相當。待甲亢病情控制后，由于胰島素敏感性增強，應及時減少口服降糖藥和胰島素劑量，以免出現低血糖反應。

3. 輔助治療措施

甲亢及糖尿病均為消耗性疾病，因此在藥物治療的同時也要注意配合合理的膳食。

3.1 飲食治療 甲亢尚未控制時，飲食不宜控制過嚴。應合理地給予蛋白質、高維生素飲食，供應適當熱量，注意低脂、低鹽飲食，總熱量的攝入以能維持標準體重為宜，碳水化合物不宜控制過嚴。有研究表明，在合理控制熱量的基礎上，適當增加碳水化合物的攝入，對提高胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗均有一定作用。如果病情出現變化，應及時改變飲食計劃、調整進食量。

3.2 運動治療 甲亢合并糖尿病患者運動要適量，其運動量較單純糖尿病患者應相應減少，防止消耗過多能量，加重甲亢病情。應選擇比較方便、適合個人并易于堅持的活動，如散步、游泳等有氧活動。此外，甲亢患者容易情緒波動，治療疾病時也應注意休息，保持穩定的情緒和良好的精神狀態。

綜上所述，甲亢合并糖尿病是臨床常見的多系統疾病，兩病同時發生時相互影響、加重病情，應及時篩查明確合并癥的存在。疾病一經診斷，可根據每一位患者的具體情況，兼顧兩病的特點，為患者制定一種最合理的個體化治療方案，有助于減少患者的痛苦及經濟負擔。

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