糖皮質激素在甲狀腺疾病治療中的療效和安全性評價

黑龍江省醫院內分泌科 馮琨 趙凌斐 李洋 楊玉芝

馮琨 黑龍江省醫院內分泌科副主任，主任醫師，碩士研究生導師。任中華醫學會糖尿病學分會青年委員、中華醫學會糖尿病學分糖尿病足與周圍血管病學組委員、血糖監測學組委員、肥胖學組委員。《中華糖尿病雜志》通訊編委，黑龍江省級領軍人才梯隊后備帶頭人。獲省政府特殊津貼。主持省自然科學基金1項、獲省政府科技獎4項、衛生廳科技獎6項，新技術獎4項，發表論文50余篇，撰寫論著三部。

糖皮質激素是臨床中廣泛應用的藥物。近些年，糖皮質激素在甲狀腺治療中的應用受到關注。本文根據相關文獻就糖皮質激素在甲狀腺疾病中應用的適應證、應用方法、治療效果以及應用的安全性等進行總結，以期在甲狀腺疾病治療中合理使用糖皮質激素。

糖皮質激素

糖皮質激素是由腎上腺皮質合成和分泌的一類甾體激素，也可由化學方法人工合成，其結構特征是在固醇核D環的C17上有羥基，而在C環的C11上有氧或羥基，這類皮質激素具有較強的影響糖代謝及抗炎作用，而對水、鹽代謝的作用較弱，故稱糖皮質激素[1]。

1. 歷史

自從1855年Thom as Addison及其同事報道了 Addison's病以來，人們一直在研究腎上腺皮質激素的生理作用和臨床應用。1948年人工制備了可的松并用于臨床研究。1950年發現其產物氫化可的松具有治療作用。此后，相繼合成了大量的固醇類藥物供臨床應用。為了提高臨床療效，降低不良反應，對該類藥物的結構進行改造，合成了一系列糖皮質激素類藥物。糖皮質激素類藥物根據其血漿半衰期分短、中、長效三類。臨床常用的糖皮質激素中，短效激素主要有氫化可的松、可的松、甲基潑尼松。中效激素主要有強的松、強的松龍、甲基強的松龍。長效激素主要有地塞米松、倍他米松。其中，中效和長效糖皮質激素的抗炎作用逐漸增強，對水鹽代謝的影響逐漸減小[1]。

2. 藥理作用

在生理劑量下，糖皮質激素對人體糖代謝、蛋白質代謝、脂質代謝、核酸代謝及水和電解質代謝均有重要的影響；而大劑量或高濃度時可產生抗炎作用，調節免疫及抗過敏等藥理作用[2]。

2.1 抗炎作用 糖皮質激素具有強大的抗炎作用，能抑制多種原因造成的炎癥反應。在炎癥初期，糖皮質激素能增高血管的緊張性、減輕充血，又抑制白血細胞的浸潤和吞噬，而減少各種炎癥因子的釋放。因此，減輕滲出、水腫。在炎癥后期，抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織的生成。而減輕疤痕和黏連等后遺癥。但須注意，炎癥反應是機體的一種防御反應，炎癥后期的反應更是組織修復的重壓過程，糖皮質激素若使用不當可至感染擴散、創面愈合延遲[1]。

2.2 免疫調節作用 糖皮質激素的免疫抑制作用主要表現為：①抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原；②調節淋巴細胞數量、比例和分布；③干擾并阻斷淋巴細胞識別抗原；④阻止補體成分附著在細胞表面；⑤抑制炎性遞質的產生；⑥抑制抗原-抗體反應[3]。

糖皮質激素與甲狀腺疾病

1. 糖皮質激素應用于甲狀腺疾病的適應證

有研究表明，糖皮質激素除了抗炎和調節免疫的作用外，還可抑制外周組織中T4轉化為T3，抑制垂體分泌促甲狀腺素[4]。因此，糖皮質激素很早就被應用于甲狀腺疾病的治療。

糖皮質激素可用于甲狀腺疾病以下情況：①Graves病合并活動性中至重度Garves眼病(Graves ophthalm opathy，GO)；②Graves病合并脛前黏液性水腫；③甲亢危象；④亞急性甲狀腺炎；⑤胺碘酮(Am iodarone)導致的2型甲狀腺毒癥；⑥抗甲狀腺藥物導致的不良反應——抗中性粒細胞胞漿抗體(an tineutrophil cytop lastic antibodies，ANCA)陽性的血管炎。

此外，部分文獻中還提到糖皮質激素用于慢性淋巴細胞甲狀腺炎等其他甲狀腺疾病的治療，但缺少大量研究數據。

2. 糖皮質激素治療甲狀腺疾病的用法及療效

2.1 Graves眼病 該病是一種由自身免疫系統紊亂引起的球后及眶周組織的浸潤性病變。因為其與Graves病的病因都源于甲狀腺自身免疫，所以兩者常相互并存或先后發病。GO大多是自限性的，僅5%左右發展到嚴重危害視力的程度。一般輕型眼病，僅需對癥治療；若病變嚴重且為活動期，應考慮免疫抑制、眶部放療或外科手術減壓等治療方法[5]。

糖皮質激素主要適用于處于活動期的中、重度的GO患者，有多種給藥途徑，主要包括口服給藥，靜脈用藥和局部注射三種[6]。研究顯示，口服給藥糖皮質激素可以有效減輕軟組織水腫，視神經病變?？诜髣┝刻瞧べ|激素(60～100m g/d潑尼松，或者換算為等量的其他糖皮質激素)，隨后逐漸減量，4～5個月停藥，有效率可達到56%，但口服給藥的患者更易在減量過程中加重或停藥后復發。并且，大劑量的口服糖皮質激素常常引起多種不良反應，包括體重增加、高血壓、肌痛、多毛、抑郁、高血糖、繼發腎上腺功能減退和骨質疏松等[5]。雖然口服糖皮質激素用于治療本病已有多年，但近20年來，靜脈途徑給藥已得到廣泛認可，尤其在歐洲[5]。有多項證據[5,7]顯示，靜脈給藥的治療效果優于口服或局部注射，有效率可達79%，且與口服給藥相比，靜脈給藥的耐受性更好，不良反應更少。一般情況下，甲潑尼龍連續應用12周，前6周每周0.5g，后6周每周0.25g(累積計量為4.5g)。若應用6周后無明顯治療效果，應停止注射甲潑尼龍[7]。若患者合并威脅視力的甲狀腺相關性視神經病變時，則需要立即注射更大劑量的甲潑尼龍(通常為1000m g/d，連續3d) ，然后根據反應情況調整后續給藥劑量[2]。Wei Zhu等[8]研究發現應用，甲潑尼龍靜脈給藥治療，在治療12周時，每周給藥方案與每日給藥方案相比具有更顯著的有效率(76.92% vs 41.03%)，而且每周給藥方案的患者更不易復發，不易在減藥過程中加重。因此，在靜脈注射治療時，每周給藥方案更有效，且更安全。值得注意的是，有少數研究報道了與靜脈注射糖皮質激素治療GO相關的嚴重器官損害，主要表現在嚴重肝損害，以及心腦血管疾病，但嚴重死亡患者僅出現在接受甲潑尼龍累積劑量超過8.0g的患者[5]。中國甲狀腺疾病診治指南[9]推薦，甲基潑尼松龍500～1000m g加入生理鹽水靜脈點滴沖擊治療，隔日1次，連用3次?？倓┝坎怀^4.5～6.9g以避免沖擊治療的肝毒性。局部注射糖皮質激素包括結膜下注射和球后注射兩種，局部注射可以減少全身用藥的不良反應，但臨床有效率低，同時存在眼球損傷風險，臨床應用不常見[6]。

2.2 Graves病合并脛前黏液性水腫 脛前黏液性水腫多見于小腿脛前下1/3部位，與突眼、杵狀指被認為是Graves病的甲狀腺外表現。糖皮質激素局部用藥如外敷、皮下注射對輕、中度脛前黏液性水腫患者有一定療效。糖皮質激素治療有效主要與其抗炎和抗增生作用相關[10]。Aim in Deng等[11]報道多點皮下注射曲安奈德是一種安全、有效、便捷地治療脛前黏液性水腫方案。還有病例報道在皮損內注射復方倍他米松注射液1m l，每個點0.2m l，每月1次，療程為1年。治療后，注射部位在第5天和第10天有明顯改變，但第15天后改變消失。因此，該方案改為每2周1次，共治療60周，經過2年多的跟蹤皮膚病變恢復正常[10]。

2.3 甲亢危象 糖皮質激素能夠抑制外周組織中T4轉化為T3，阻滯甲狀腺激素的釋放，降低周圍組織對甲狀腺激素的反應[4]。另外，甲亢的患者對糖皮質激素的代謝增加，存在潛在的腎上腺皮質激素儲備不足。在應激狀態下，可激發腎上腺分泌更多的皮質激素，可能導致腎上腺皮質功能不全。因此，在基礎治療的同時，可給予補充糖皮質激素，增加機體的應激能力。中國甲狀腺疾病診治指南推薦，甲亢危象時可用氫化可的松50m g～100m g，每6～8小時靜脈滴注1次，應用約1周，病情恢復后逐漸減量至停藥[9]。

2.4 亞急性甲狀腺炎 本病多見于中年及年輕女性，女性多于男性[4]。其特征表現是甲狀腺部位的疼痛和壓痛，常伴有耳后等處的放散。病變廣泛時，濾泡內的甲狀腺激素和碘化蛋白大量釋放入血，患者可出現甲亢表現，但通常持續時間不長[4]。由于炎癥的程度在每個患者都不同，一些患者癥狀較輕，一些則表現出嚴重的頸部疼痛和發熱[12]。癥狀較輕者可適當休息，并給予非甾體消炎鎮痛藥。全身癥狀較重、持續高熱，甲狀腺腫大伴明顯發熱的患者可給予糖皮質激素治療。多項國外研究將潑尼松龍，40m g/d，作為治療的起始劑量[13]。但Sum ihisa Kubota等[12]研究結果顯示，在日本患者中以潑尼松龍，每日15m g，開始治療，每兩周減5m g，這種治療方案是有效和安全的。中國甲狀腺疾病診治指南[14]推薦，潑尼松20～40m g/d，分次口服，維持1～2周，根據癥狀、體征以及血沉變化逐漸減量，總療程6～8周以上。停藥或減量過程中出現反復的患者，仍需使用糖皮質激素。

2.5 胺碘酮(Am iodarone)導致的2型甲狀腺毒癥 胺碘酮是一種非常有效的抗心律失常藥物，長期應用的患者中有15%發生甲狀腺功能障礙。胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進有兩個主要類型：1型和2型。1型是碘致甲狀腺功能亢進，而2型是一種胺碘酮誘發的甲狀腺的破壞，大量甲狀腺激素釋放入血引起甲狀腺功能亢進癥。由于兩者發病機制，治療方案也不同，1型最好的治療是應用MM I(40m g每日)和高氯酸鉀(250m g，每日4次)。2型較好的治療方法是應用糖皮質激素[15]。美國甲狀腺協會和美國臨床內分泌學家協會的指南建議，潑尼松每日40m g(或等量替換其他糖皮質激素)，維持2～4周，隨后根據患者治療效果逐漸減量，療程一般為2～3個月[13]。

2.6 抗甲狀腺藥物導致的不良反應-ANCA陽性的血管炎 丙硫氧嘧啶(PTU)是一種常見的抗甲狀腺藥物，偶可誘導產生抗中性粒細胞胞漿抗體，導致自身免疫性血管炎。盡管免疫抑制治療是原發性ANCA陽性血管炎的首要治療方式，但有報道提示，丙硫氧嘧啶引起的ANCA陽性血管炎可以通過停用丙硫氧嘧啶得到緩解，只有在嚴重器官受累的情況下，給予糖皮質激素治療或免疫抑制劑，如肺泡出血等[16]。有研究報道[16]應用潑尼松，1m g/kg，作初始劑量4～8周，隨后逐漸減量，共治療6～12個月。應用環磷酰胺6～12個月，可以靜脈給藥0.6～1g/月，也可以口服給藥1mg/(kg·d)，或嗎替麥考酚酯1.5～2g/d，應用6～12個月。另外，發生嚴重的壞死性新月體性腎炎或彌漫性肺泡出血的患者需要用甲基強的松龍，7～15mg/(kg·d)，連續應用3d。對于危及生命的大量肺出血還應給予血漿置換[16]。

3. 激素用于甲狀腺疾病的安全性評價

糖皮質激素的常見不良反應包括：誘發或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔；誘發或加重感染；醫源性腎上腺皮質功能亢進，如向性肥胖、滿月臉、痤瘡、多毛、無力、低血鉀、高血壓、糖尿病等；心血管系統并發癥，如高血壓和動脈粥樣硬化；骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩；還可能影響生長發育。另外，長期應用大劑量糖皮質激素可反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統，在減量過快或突然停藥時，發生醫源性腎上腺皮質功能不全；還可能在減量過快或突然停藥時發生反跳現象。

歐洲甲狀腺協會的一項觀察研究提示，在靜脈注射糖皮質激素的GO患者中，有7例死亡事件與靜脈注射糖皮質激素相關，其中4例由于嚴重肝損害，2例由于腦血管疾病以及1例由于心血管疾病，但均為接受每日或隔日注射大劑量甲潑尼龍。另外，有3例發生自身免疫性肝炎，可能與糖皮質激素對肝細胞的直接毒性相關，并且與藥物劑量相關[5,17]。近期的Meta分析[5]結果顯示其發病率和死亡率為6.5%和0.0%。因此，在應用糖皮質激素治療甲狀腺疾病前應評估患者的危險因素，在應用過程中仔細監測相關因素，必要時可給予保護胃黏膜治療，給予平穩血壓、血糖、血脂治療。另外，長期應用糖皮質激素的患者還應給予補充鈣劑。

小 結

糖皮質激素可用于甲狀腺疾病的治療，但只有關于Graves眼病的治療有比較充分的數據，對糖皮質激素治療方案、治療結果及治療的安全性都有大量的文獻報道。但在其他適應證的治療中，多數情況下糖皮質激素并不作為首選治療藥物。糖皮質激素具有高效性，同時使用不當也會帶來嚴重的不良后果。因此，還需要大量研究尋求最佳的劑量和治療方式，既能有效治療疾病又能避免不良事件的發生。

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