碘與甲狀腺疾病的研究進展

同濟大學附屬東方醫院內分泌科 于園 馮波

馮波 醫學博士(德國Heinrich-Heine大學)，教授，主任醫師，同濟大學博士生導師，現任同濟大學附屬東方醫院內分泌科主任、中華糖尿病學會委員，上海市糖尿病學會副主任委員，上海市糖尿病康復協會副主任委員。

碘是人體必需的微量元素之一，也是合成甲狀腺激素的重要原料，它對維持人體的正常生長發育發揮著重要作用。任何一種微量元素都不是越多越好，過多或過少都會引起疾病，而碘攝入量和甲狀腺疾病也呈現了U字形關系曲線，U字形底端的生態是最適宜人類生存的碘劑量[1]。我國自1996年起實行全民食鹽加碘(universal salt iod ization，USI)政策以來，我國居民的碘營養狀態發生了變化，相應的帶來了甲狀腺疾病譜的改變，引發了公共衛生問題。因此，正確認識碘攝入量與甲狀腺疾病的關系對于防治疾病有重大意義。

碘的分布、吸收與代謝

自然界的碘元素廣泛分布于巖石圈、水圈、大氣圈和生物圈，分布并不均勻，其中以海水碘的含量最高，這造成了我國不同地域間人群碘攝入量的明顯差異。人體碘的攝入80%～90%來源于食物，10%～20%來自飲用水，不足5%來自空氣。人在進食過程中，通過食物鏈的作用，從土壤、水到動植物最終到人體，碘含量在逐漸濃聚。

人類碘的吸收主要在胃腸道完成，進入血液中的碘大部分進入甲狀腺組織合成甲狀腺激素，其他臟器如乳腺、唾液腺、性腺、胃黏膜等也可以濃聚碘。正常情況下成人每日所需的甲狀腺激素的量是相對恒定的，合成這些激素所需的碘為50～75μg/d[2]，其余碘主要經腎臟代謝清除，因此，尿碘是評價碘營養狀態的重要指標。

碘營養狀態的評價標準及我國現狀

評估人群碘營養水平的指標有尿碘、甲狀腺功能[促甲狀腺素TSH、甲狀腺素(T4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)]、環境中碘濃度等。其中尿碘應用最為廣泛。2001年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)提出，依據學齡兒童尿碘水平評價碘營養狀態的流行病學標準，尿碘中位數在50μg/L以下屬于碘缺乏狀態，介于50～99μg/L以下為輕度碘缺乏狀態，介于100～200μg/L為碘適宜狀態，介于200～300μg/L為碘超足量，>300μg/L為碘過量[3]。同年，WHO推薦了人群碘攝入量標準，成人為150μg/d，0～5歲兒童為90μg/d，6～12歲兒童為120μg/d，12歲兒童及成人為150μg/d，孕婦和哺乳期婦女為250μg/d[3]。

上世紀70年代流行病學調查顯示，我國29個省、市、自治區處于碘缺乏地區，涉及縣鎮1762個，這對我國的人口素質產生了惡劣影響。為響應WHO提出的在2000年底全球實現消除碘缺乏病的號召，我國于1996年起正式實施USI政策，對防治碘缺乏病起到了至關重要的作用。但是相對而言，我國居民的尿碘水平逐漸上升甚至達到了碘過量的標準，2000年國家下調了食鹽加碘的含量。到目前為止，根據WHO及我國國家碘缺乏病監測的報告，我國居民的尿碘中位數仍維持在200～300μg/L水平，持續存在碘超足量的狀態[4]。

低碘與甲狀腺疾病

1. 低碘與碘缺乏病

由于自然環境碘缺乏造成機體碘營養不良所表現的一組疾病稱之為碘缺乏病(iodine deficiency disorders，IDD)，包括地方性甲狀腺腫、克汀病等，具體來講包括：①胎兒：流產、早產、先天畸形；②新生兒：圍產期死亡率增加、地方性克汀病；③兒童：生長發育遲緩、智力低下、地方性甲狀腺腫；④成人：智力障礙、地方性甲狀腺腫。IDD曾經是我國最常見的地方病，但自實行USI后，我國幾乎沒有新發克汀病，甲狀腺腫的發病率下降了25%，兒童尿碘水平從1995年的119.9μg/L上升到2005年的191.8μg/L[5]。新疆烏魯木齊曾是我國中度缺碘地區，在USI推廣之后，2011年的一項人群調查顯示，目前烏魯木齊地區碘缺乏狀態已基本得到糾正，且尿碘中位數處于WHO規定的碘超足量水平(254.9μg/L)[6]。由此可見，我國普通人群的碘營養狀況得到了很大改善。

目前，妊娠期婦女已成為我國IDD的主要防治人群。已知甲狀腺激素是維持人體正常生長發育所不可缺少的激素，對于胎兒神經系統的發育尤為重要，妊娠早期是胎兒大腦的快速發育期，孕8周以后胎兒的甲狀腺開始發育，但孕20周前，胎兒自身甲狀腺尚未發育完全，其生長所需甲狀腺激素主要來自母體，因此，孕早期母體缺乏甲狀腺激素將對胎兒神經系統發育造成不可逆的影響。由于尿碘排泄增加及胎兒對碘需求量的增加，妊娠期婦女對甲狀腺激素的需求量較孕前增加40%～50%，所以對于碘缺乏的妊娠期婦女應加強監測、及時補充碘營養及甲狀腺激素，以保護胎兒的神經發育至正常水平。

2. 低碘與甲狀腺癌

甲狀腺因攝碘不足而發生代償性TSH水平升高，長期慢性的刺激導致甲狀腺濾泡上皮細胞增生，進而出現彌漫性甲狀腺腫、結節性甲狀腺腫、非典型增生，甚至演變為甲狀腺癌。目前有研究認為，低碘可導致甲狀腺濾泡狀癌和甲狀腺未分化癌患病率上升，而乳頭狀癌患病率下降，但無明確的流行病學調查資料。

高碘與甲狀腺疾病

高碘即碘過量，目前沒有統一的明確定義，我國2003年修訂的《水源性高碘地區和地方性高碘甲狀腺腫病區的劃定標準》中規定，高碘地區的劃定標準是居民飲用水碘含量超過150μg/L，8～10歲兒童尿碘中位數大于400μg/L；高碘病區的劃定標準是居民飲用水碘含量超過300μg/L，8～10歲兒童甲狀腺腫大率大于5.0%[7]。我國目前山東、江蘇、新疆、山西、河北、福建和天津等11個省市區存在水源性高碘問題。

與此同時，我國USI后也出現了一些不容忽視的問題。2001年世界衛生組織、聯合國兒童基金會、國際防治碘缺乏病理事會首次提出了人類足量碘攝入、超足量碘攝入的定義及劑量范圍，根據這個標準，我國居民自1997年起就一直處于碘過量和超足量的狀態。各地內分泌醫師紛紛報道，自USI后全國甲狀腺疾病發病率明顯升高，且疾病譜發生了相應的改變，USI后高碘狀態與甲狀腺疾病間的關系以及USI科學的實施成了現今亟待解決的重要問題。

1. 高碘與甲狀腺腫

長期攝入過量的碘可引起甲狀腺腫，短期服用大劑量含碘藥物如胺碘酮、復方碘溶液、海藻等亦可導致一過性甲狀腺腫大。其原因可能和碘阻斷效應(Wo ff-Chaiko ff效應)有限，高碘狀態下人體內鈉-碘轉運體數量減少、活性減低，使碘轉運減少，甲狀腺激素合成受阻，垂體反饋性分泌促甲狀腺激素TSH，刺激甲狀腺濾泡上皮細胞增殖，最終形成甲狀腺組織腫大。研究發現，人群碘攝入量不同其甲狀腺腫的表現形式亦不相同，碘缺乏地區甲狀腺腫以結節型為主，而高碘地區的甲狀腺腫表現為彌漫性腫大，多為I～II度，且甲狀腺質地較為堅硬。通過顯微鏡觀察，可發現腫大的甲狀腺內濾泡腔明顯增大，呈現出典型的膠質樣改變特點[8]。

賈清珍等[9]報道在水碘超過100μg/L的山西地區，兒童甲狀腺腫大率升高達到10.4%，且明顯高于國家標準5%。徐惠慶等[10]的調查亦顯示，在居民碘營養狀況處于適宜至過量的浙江秀洲區，結節性甲狀腺腫的發病率(20.64%)，明顯高于內陸適碘地區的平均水平(10.2%)。其中，人群分布表現為兒童8.27%，青少年12.2%，成人21.33%，老年人32.8%。結節性甲狀腺腫的發病隨年齡的上升而增高，且女性發病率明顯高于男性，這與國內大部分的文獻報道結論一致。

2. 高碘與甲狀腺機能亢進癥

19世紀即有學者發現碘所導致的甲狀腺毒癥，隨著人民對這一現象的認識逐漸加深，現統一稱該疾病為碘致甲狀腺功能亢進癥(iod ine in du ced hyperthyroidism，IH)。IH的病因是碘誘導基因突變產生自主功能性甲狀腺細胞，當其數量達到一定程度時且碘原料充分供應時，可合成過量甲狀腺激素導致甲亢。研究認為，碘對甲狀腺功能的影響因甲狀腺潛在的功能失調及攝入碘量不同而不同。近年來，關于碘甲亢的調查主要來自于食鹽加碘地區，缺碘地區補碘治療后造成的碘甲亢多見于補碘1年左右，但隨著時間推移，其患病率可逐漸降至加碘前水平。

我國一項為期12年的調查[11]顯示，在廣東沿海輕度缺碘地區實施USI后，碘甲亢的發病率呈一過性升高，但隨著人群整體缺碘狀況被糾正，碘甲亢逐漸消失。但是也有研究得出結論，隨著碘攝入量的提高，甲亢患者的絕對數及住院率均明顯增加，隨訪10年后該兩項指標仍然維持高于USI前，且分析與甲亢住院率變化有關聯的多個因素中，食鹽加碘的關聯程度最高[12]。

3. 高碘與甲狀腺機能減退

當機體的甲狀腺自主調節機制受到損傷時，如果攝入過量的碘，機體的碘轉運和碘化作用將受到影響，甲狀腺不能進行碘脫逸反應，從而導致機體甲狀腺機能減退。蔡可英等[13]的調查研究顯示，在江蘇高碘和適碘地區孕婦甲狀腺疾病譜以亞臨床甲減、亞臨床甲亢和低T4血癥為主，高碘地區孕婦的亞臨床甲減患病率高可能與碘攝入過量有關。另一項流行病學調查[14]亦顯示，在山西省高碘地區婦女血FT3、FT4水平明顯低于適碘地區，TSH水平高于適碘地區，且高碘地區婦女亞臨床甲狀腺機能減退的患病率顯著高于適碘地區。而5年前，Teng等[2]的前瞻性流行病學調查顯示，2004年碘超足量和過量地區臨床甲狀腺功能減退的患病率較1999年升高了3.5倍和7.3倍，亞臨床甲狀腺機能減退的患病率較1999年升高了3.2倍和6.6倍，而且證實碘缺乏地區補碘至碘足量可以促進亞臨床甲狀腺功能減退發展為臨床甲狀腺功能減退癥。

4. 高碘與自身免疫性甲狀腺炎

基礎研究證實[15]，高碘可以通過各種機制，包括誘導甲狀腺細胞凋亡、氧化-抗氧化失衡、誘導人類白細胞II類抗原的表達、使甲狀腺球蛋白抗原性發生變化以及甲狀腺濾泡上皮細胞表達腫瘤壞死因子等，參與自身免疫性甲狀腺炎(autoimm une thyroid d iso rders，AITD)的發生。在臨床研究中，也得出了類似的結論。滕曉春等[16]研究發現，隨著碘營養水平的升高，AITD發病率增加，碘過量是AITD發病的危險因素。這可能因為過量碘損傷甲狀腺濾泡上皮細胞、增加甲狀腺球蛋白的免疫原性有關。雷強等[17]調查了宜賓市食鹽加碘10年前后AITD發病率的變化，發現在加碘后的1～3年AITD的發病率逐年上升至最高水平，隨后略有下降但較原先仍明顯增高。國外Doqan等[18]對土耳其1000名小學生進行的調查研究顯示，患有橋本甲狀腺炎兒童的尿碘中位數顯著高于正常兒童。

5. 高碘與甲狀腺癌

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤。近年來，它的發病率呈逐年上升趨勢，關于高碘攝入與甲狀腺癌發病間的關系受到國際關注。我國滕曉春[19]主持的五年前瞻性流行病學研究發現，水源性高碘的黃驊地區(MUI 633～650μg/L)甲狀腺癌的發病率高達19.37/10萬，顯著高于國際上其他國家1～4/10萬的平均患病率，而且全部病例都是甲狀腺乳頭狀癌。Don等[20]報道在我國沈陽地區實行USI后人群碘營養狀態呈適量至超足量狀態，該地區甲狀腺乳頭樣癌、髓樣癌患病率明顯上升，濾泡狀癌患病率下降，未分化癌患病率無明顯變化。目前普遍認為，高碘不能增加甲狀腺癌的總體發病率，但可導致腫瘤組織類型發生變化，即碘過量增加了甲狀腺乳頭狀癌的發生風險，但同時濾泡狀癌的發病率則有所下降。

甲狀腺癌的發病機制復雜，很多因素對甲狀腺疾病的發生、發展和轉歸都有影響，比如說生活的生態環境改變、食品安全問題、社會壓力導致的人免疫系統變化等。因此，單純將甲狀腺疾病特別是腫瘤的發病病因歸咎于碘攝入也并不客觀，需要更多的研究來證實。

總 結

綜上所述，碘攝入量與甲狀腺疾病的關系呈現了U字形曲線，過多或過少均易引起甲狀腺相關疾病。我國幅員遼闊、地貌豐富，各地碘營養狀態存在較大差異，在食鹽加碘消滅IDD的同時，應注意避免碘過量攝取引發的其他甲狀腺疾病。目前應及時做好對各地人群碘營養狀態的監測，尤其對于妊娠、哺乳期婦女，發現可能存在的碘攝入不當問題，降低后代智力損傷的風險，提高全民素質。另外，應根據各地碘營養狀態的差異，制定個體化的膳食方案，實行區別化的碘鹽濃度，維持居民的碘營養狀態在安全范圍，對已發生甲狀腺疾病的患者進行跟蹤隨訪，以降低進一步的損傷。

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