噬血細胞綜合征的中樞神經系統表現

蔡桂蘭，王淑輝綜述，陳 葵審校

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，是一類由免疫系統紊亂所致的致死性疾病。它包括一系列的臨床特征和實驗室檢查異常，如持續發熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血細胞減少、凝血障礙、高甘油三酯血癥、高細胞因子血癥以及不同組織中噬血細胞的浸潤［1～3］。隨著對本病認識的逐漸深入，關于噬血細胞綜合征累及中樞神經系統的報道也越來越多［1，4～7］，甚至可能成為HLH 的唯一表現［5］。這種表現既可以出現在發病時，也可以出現在病程中。最常見的臨床癥狀包括:腦膜炎、意識障礙、癲癇發作、共濟失調、顱神經受損、眼震、顱內壓增高和易激惹等等［4，7］。腦脊液檢查顯示淋巴細胞增多、單核細胞激活以及噬紅細胞現象等［4］。另外，神經影像學也能夠提供陽性發現。下面我們就將噬血細胞綜合征的中樞神經系統表現作一全面回顧。

1 發病率

由于研究人群、入組標準和研究方法的不同，各國報道的HLH 累及中樞神經系統的發病率并不完全一致。來自塞爾維亞的Jovanovic 等收集了1997 年～2010 年間診斷為HLH 的30 例兒童患者，年齡為1 個月～16 歲。17 例(56%)在發病時或病程中出現了中樞神經系統受累的表現，包括神經系統癥狀或腦脊液異常，后者的標準是蛋白＞350 mg/L 或白細胞＞5 個/μl［4］。迄今為止最大樣本的相關研究來自于瑞典:Horne 報道的193 例的多中心研究顯示，72 例(37%)HLH 患者在診斷時就表現出神經系統癥狀(其中23 例為癲癇發作)，101 例(52%)出現腦脊液異常，122 例(63%)出現其中上述兩者之一。神經影像學異常出現在5/37 例(16%)腦脊液正常且無神經系統癥狀的患者中，而在既有腦脊液異常也有癥狀者中此比例為52%(22/42 例)［8］。我國北京兒童醫院收集了2004 年1 月～2008 年8 月住院的92 例兒童患者，平均年齡為5 歲6 個月(2 個月～16 歲)。在診斷時，43 例(47%)患者出現中樞神經系統受累。其中12%的患者表現出神經系統癥狀，16%出現腦脊液異常。相比前兩者，影像學受累的比例要高得多，為84%(36/43 例)。具體分析中，22 例僅有影像學改變，2 例僅出現臨床癥狀，3 例僅腦脊液異常，4 例上述三者均有陽性發現。6 例腦脊液和影像學受累，4 例臨床和影像學受累，2 例臨床和腦脊液異常［1］。在法國的一項研究中，統計了1981 年～1993 年間的34 例HLH患者，其中19 例行神經影像學檢查。作者將中樞神經系統受累分為單純的腦膜炎型(即腦脊液異常)和神經系統癥狀型(即出現神經系統缺損癥狀或癲癇發作并伴有腦脊液異常)。25/34 例(73%)的患者在診斷時伴有中樞神經系統癥狀或體征，另外4 例患者在病程中出現受累。其中20 例表現為淋巴細胞性腦膜炎，9 例為腦膜炎合并神經影像學異常［9］。Deiva 收集了46 例家族型HLH 患者，入組要求是診斷后2 w 內行神經系統評估且6 個月內行頭部MRI。分析發現在這段時期內，29 例(63%)出現神經系統癥狀(其中3 例是唯一癥狀)，7 例(15%)頭小畸形。23 例(50%)腦脊液分析異常(標準為蛋白＞0.5 g/L，細胞數≥10 個/μl 或出現噬紅細胞現象)，15 例(33%)頭部MRI 異常［10］。類似的，意大利對1993 年～2008 年間17 例原發性HLH 患者的資料分析顯示，12 例(71%)在診斷或病程中出現中樞神經系統受累［11］。而Henter 的研究中顯示僅30%的患者出現神經系統癥狀，如癲癇發作、意識水平改變、輕偏癱、頸強直和共濟失調。其中一半患者腦脊液正常［12］。由此可見，如果將臨床癥狀、腦脊液或神經影像學異常三者中任意一項異常定義為中樞神經系統受累，那么這些研究結論中的發病率大部分在50%以上，顯而易見，中樞神經系統異常在HLH 患者中具有很高的發病率。

2 臨床癥狀

上文已經提到，HLH 的神經系統表現可以多種多樣，盡管在不同的文獻中，比例可能有所不同。Jovanovic 的研究中，14/30 例(46%)出現了神經系統臨床癥狀或體征，包括:癲癇發作(n=11)、易激惹(n=8)、前囟突出(n=2)、顱神經損害(n=2)、肌張力增高(n=1)和意識障礙(n=4)［4］。Horne 報道的病例中，癲癇發作(全部性或局灶性)見于23/72 例(33%)患者，易激惹見于24/72 例(34%)患者。17 例(24%)患者表現為腦膜炎，如頸強直、角弓反張、前囟突出、視乳頭水腫。8 例(11%)出現了意識水平障礙，發育遲滯見于6 例(2 例早產)。顱神經麻痹(n=6)、共濟失調(n=4)、痙攣(n=1)及輕偏癱(n=1)也都可以出現［8］。在北京兒童醫院，入組患者所觀察到的癥狀依次為:癲癇發作(n=10)、偏癱(n=3)、共濟失調(n=3)、昏迷(n=2)和顱神經麻痹(n=2)［1］。與Rego 的統計類似［11］，Deiva 所觀察到的主要的神經系統癥狀也是癲癇發作，意識障礙和腦膜炎［10］。雖然前者還包括腦干癥狀或共濟失調，并且作者認為癲癇發作在年齡較小患者中最常見，而共濟失調見于年齡較大的患者。綜合以上研究來看，癲癇發作可能是HLH 神經系統最常見的臨床癥狀。

3 腦脊液分析

盡管不同研究中腦脊液異常的標準略有差異，但主要表現在細胞數異常和/或蛋白異常兩個方面。Jovanovic 得到的結果是17/30 例(56%)出現腦脊液異常:14/17 例(82%)蛋白增高，14/17 例(82%)細胞增多，范圍是6～145 個/μl［4］。瑞典的研究顯示101/193 例(52%)出現腦脊液異常。蛋白升高見于76/188 例(40%)，細胞數升高見于79/189 例(42%)。作者強調，細胞數多為輕至中度升高:26%的腦脊液細胞數在6～10 ×106/L 范圍，51%的細胞數＜20 ×106/L，只有22%細胞數＞50 ×106/L［8］。我國的報道中，15/92 例(16%)患者腦脊液在發病時異常。11 例蛋白升高(大于400 mg/L)，10 例細胞數升高(6～240 ×106/L)［1］。而法國的29例腦脊液異常患者中，淋巴細胞數為20～80 個/μl，蛋白范圍是0.5～1 g/L，并且11 例出現了噬紅細胞現象［9］。因此，淋巴細胞輕中度升高、蛋白增多是HLH 累及中樞神經系統后腦脊液最重要的特征。

4 神經影像學

隨著影像技術的發展，關于HLH 神經影像表現，越來越多的受到學者們的重視。Jovanovic 報道9/30 例行頭部影像學檢查(5 例CT，4 例MRI)。最常見的結果為腦水腫、腦萎縮、皮質下壞死以及T2WI 上高信號［4］。美國的一項研究也發現，腦室周圍白質異常信號伴有腦容積減少、腦室擴大的發生率最高［13］。Horne 的研究中，115/192 例(60%)患者進行了神經影像學檢查，35/115 例(30%)出現異常，包括25/75 例(33%)的頭部MRI 和17/70 例(24%)的頭部CT。作者認為，27/35 例的神經影像學發現有特異性。主要表現是廣泛性腦萎縮(n=16)，伴有白質病變及脫髓鞘(n=5)。其他表現包括非特異性炎癥改變(n=4)、顱內出血(n=2)和腦水腫(n=1)，5 例患者出現小腦受累［8］。92 例中國患者中，36 例(39%)出現神經影像學異常。具體分析顯示，46 例行CT 檢查，8 例(17%)異常，包括鈣化(n=2)、腦萎縮(n=2)、脫髓鞘(n=2)、腦水腫(n=1)、腦出血(n=1);64 例行MRI(包括18 例同時行CT 檢查患者)，34 例異常:T2WI和FLAIR 上高信號占81%(n=29)，另外還有腦萎縮(n=9)、腦出血(n=5)、腦軟化灶(n=4)、鈣化(n=2)。高信號病灶的分布區域無特異性，白質受累的幾率更高。病灶可以散在斑片狀(n=21)、結節狀(n=7)或二者同時存在(n=1)。只有4 例影像學較重患者行強化，均表現為腦膜強化［1］。類似發現也見于其他國家的研究中［7，9，10，14］。Deiva認為病灶分布呈現多腦葉，雙側或對稱性。多數在腦室周圍、近皮質區、皮質區或小腦。而丘腦或基底節、腦干則少見。病灶多為邊界模糊，局灶的、邊界清楚的少見。這些特點與其他疾病如ADEM 具有鑒別意義［10］。Rego 在分析中將影像學病灶分為3 類:廣泛型、局灶型和混合型。廣泛型指T2WI 上廣泛腦白質信號改變，可能是脫鞘、水腫以及膠質增生所致。局灶型是指局限的斑片狀的T2WI 信號改變，環形或者結節狀強化，可能是由于淋巴細胞浸潤，導致局灶的炎癥或缺血改變，血腦屏障損害。大部分患者為混合型。還可以表現為腦萎縮、鈣化，是膠質增生處礦物沉積的后果［11］。

此外，Rego 還納入了4 例行MRS 的患者，其中3 例3NAA/Cr 降低，3 例Cho/Cr 比升高，2 例出現乳酸升高。隨訪MRS 顯示，1 例NAA 恢復及乳酸降低，臨床好轉，而1 例臨床進展者乳酸升高，NAA 減低［11］。韓國學者收集的3 例行MRS 的患者中，1 例在急性期出現小的乳酸峰，谷氨酰胺/谷氨酸峰增加，1 例在中樞神經系統受累后的2 個月Cho 峰上升，NAA 下降。第3 例發現壞死灶的代謝明顯減低，作者考慮MRS 顯示了病程中不同階段的代謝改變特點［7］。

需要指出的是，HLH 患者的中樞神經系統影像學表現并不特異，需要和多種疾病相鑒別，比如腦膿腫、代謝疾病、多發硬化、淋巴瘤、急性播散性腦脊髓炎、化療相關的白質腦病、惡性膠質瘤、急性腦梗死甚至虐待兒童［14］。Chung 曾報道1 例最終活檢證實的HLH，CT 表現為雙側大腦半球及右側小腦的多發不規則厚壁環形強化結節狀病灶。病灶主要分散位于灰白質交界處，病灶周圍水腫對附近的腦室形成容積效應。部分病灶含有小鈣化點。頭部MRI T1WI、T2WI 均為混雜信號，DWI 在環形強化內部顯示為低信號，入院時曾誤認為膿腫，使用抗菌及抗真菌治療，但病灶增加，病情進展。作者認為DWI 在鑒別中有一定意義:細菌和真菌膿腫中心區彌散受限(高信號)，而壞死性腦腫瘤和弓形蟲膿腫則相反［15］。

神經影像學的表現與HLH 在中樞神經系統的病理生理過程密切相關。相關研究認為，單核細胞及激活的淋巴細胞在軟腦膜以及血管周圍腦組織的浸潤，導致局灶或融合性的脫髓鞘、神經元丟失、組織壞死和軟化灶，是最重要的神經病理改變。由此可以大致分為3 個階段:(1)軟腦膜淋巴細胞和組織細胞浸潤;(2)血管周圍腦實質浸潤;(3)廣泛的腦實質浸潤，伴有多灶性壞死［16］，反應性的膠質細胞增生和白質軟化。不同階段的病理改變可能導致了不同的神經影像學表現［12］。

5 預后及后遺癥

HLH 是一類預后不佳的疾病，死亡率和致殘率都很高。由于在兒童多見，精神運動發育遲滯可能是最常見的后遺癥［4］。瑞典的67 例隨訪成功的患者中，隨訪年限平均為5.3 y(1.4～9.9 y)，14/67 例(21%)出現神經系統后遺癥。其中包括神經發育遲滯(n=7)，癲癇(n=4)，注意力缺陷/多動癥(n=2)、聽力喪失(n=2)、輕度腦癱(n=1)及偏癱(n=1)。同時作者通過分組比較發現，在長期存活的患者中，同時出現腦脊液異常和神經系統臨床癥狀的患者后遺癥的發生率較高，相較于僅有神經系統癥狀或異常腦脊液的患者，其死亡率要更高［8］。在我國研究中完成治療并隨訪的21 例患者中，10 例臨床癥狀完全恢復，10 例癥狀改善(3 例仍有神經影像學異常)，1 例臨床和影像學均進展。腦脊液異常的15 例經過6 w 治療均完全正常，11 例行鞘內注射。36 例影像學異常者中，僅2 例在治療8 w 后有好轉。在最終能隨訪到的16 例中，12 例在3～12 個月后CT/MRI 有所恢復。1 例惡化，3 例無改變。盡管部分患者的影像學持續甚至進展，但臨床及腦脊液可能完全正常［1］。Deiva 的研究隨訪了3.6 ±3.6 y，18 例(39%)患者死亡，包括5 例(28%)早期出現嚴重神經系統病變者。17/28 例(61%)存活患者神經系統正常，5 例(18%)出現嚴重神經后遺癥，6 例(21%)出現輕度認知功能損害。6/15 例(40%)初始時伴神經系統癥狀的存活者在最后隨訪時恢復正常，3/7 例(43%)神經系統和影像學異常者恢復正常。作者還指出，神經系統后遺癥與年齡、基因缺陷類型無關，但與起病時的神經系統癥狀、MRI 病灶、腦脊液異常相關［10］。有學者研究認為，神經系統癥狀的出現是病程的轉折點。HLH 的藥物治療效果欠佳，應盡可能早的進行骨髓移植，否則最終存活者都會出現中樞神經系統受累［9］。

綜上所述，中樞神經系統受累在HLH 是很常見的現象，無論是臨床癥狀和影像學變化都呈現多變性的特點，并且與HLH 的預后有極大的相關性。詳細的神經系統查體、腦脊液分析以及神經影像學檢查都能為早期診斷提供重要的幫助。

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