二甲雙胍聯合西格列汀或格列美脲對2型糖尿病血糖波動和氧化應激的影響

劉福平，張星光，陳彬（北京軍區總醫院 內分泌科，北京 100700）

二甲雙胍聯合西格列汀或格列美脲對2型糖尿病血糖波動和氧化應激的影響

劉福平，張星光，陳彬
（北京軍區總醫院 內分泌科，北京 100700）

目的探討2型糖尿病用二甲雙胍控制不佳時分別聯合西格列汀或格列美脲治療對血糖波動和氧化應激的影響。方法46例經二甲雙胍片治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機聯合西格列汀（S組）或格列美脲（G組）繼續治療12周。觀察治療后2組以及2組間的血糖水平、血糖波動，氧化應激和安全性。結果兩組治療后HbA1c、FBG、2 h PG均顯著下降（P＜0.05），兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。2組治療后血糖波動幅度和3-NT水平均顯著下降（P＜0.05），S組的血糖波動幅度和3-NT水平顯著低于G組（P＜0.05）。治療后僅S組CRP水平顯著下降（P＜0.05），S組體重指數和總體不良反應也顯著低于G組（P＜0.05）。結論單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者，聯合西格列汀比聯合格列美脲能更有效地降低血糖波動，降低氧化應激和炎癥因子水平，減少不良反應。

2型糖尿病；西格列汀；格列美脲；血糖波動；氧化應激

糖尿病治療的主要目標是防治微血管和大血管的各種慢性并發癥。糖尿病慢性并發癥的發生發展與血糖、血脂、血壓、凝血功能異常等多種危險因素的作用有關［1］。血糖的危害包括持續高血糖水平和血糖水平波動的影響。血糖波動導致糖尿病慢性并發癥發生的重要機理是啟動氧化應激反應［2］。有隨機雙盲多中心臨床研究證實單用鹽酸二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者，聯合西格列汀或格列美脲，2組降低血糖的作用類似［3］，但是兩種不同的聯合方案對血糖波動和氧化應激水平的作用是否一致有待探討。本研究將觀察鹽酸二甲雙胍聯合西格列汀或格列美脲對2型糖尿病血糖波動和氧化應激的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取本院2013年5月-2014年6月就診的2型糖尿病患者。①研究對象入選標準：根據1999年WHO制定的糖尿病診斷標準確診的2型糖尿病患者。糖化血紅蛋白值在7.0%～9.0%之間，1周內空腹血糖值在8.0～11.0 mmol/L之間者，試驗前已使用二甲雙胍片0.5 mg，3次/d，病情穩定至少1個月。②排除標準：有嚴重糖尿病并發癥以及已知對觀察藥物有過敏或禁忌癥者。

1.2方法

采取隨機、開放、平行對照研究。46例符合入組條件的2型糖尿病患者，按1:1的比例隨機分配在西格列汀組（S組）和格列美脲組（G組）觀察治療12周，兩組觀察前所用鹽酸二甲雙胍于試驗中繼續使用，劑量、用法保持不變。S組每日加服磷酸西格列汀100 mg。G組每日加服格列美脲2～6 mg，空腹血糖9.0mmol/L以下患者格列美脲起始劑量每日1 mg，空腹血糖9.0 mmol/L以上起始劑量每日2 mg；患者用強生血糖儀監測血糖，每周調整1次格列美脲用量，空腹血糖仍然在7.0 mmol/L以上者增加格列美脲1～2 mg，如果出現低血糖即時減少格列美脲1～2 mg，格列美脲用量在3周內調整穩定。治療前后檢測患者體重、糖化血紅蛋白（HbAlc），血3-硝基酪氨酸（3-Nitrotyrosine，3-NT），C-反應蛋白（CRP）；每4周測定1次空腹血糖（FBG）和餐后2h血糖（2 h PG），分別于治療前和治療后用美敦力CGMS監測血糖，用CGMS Software 3.0專用分析軟件處理相關數據，以平均血糖波動（MAGE）作為血糖波動水平的參數。采用全自動生化分析儀Beckman-CX4測定血糖和血生化，用Multiskan Ascent ELLSA方法測定3-NT和CRP，DCA 2000測定儀檢測HbAlc。

1.3統計學方法

采用SPSS 15.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，基線狀況和不良反應按全分析集（FAS）進行統計學處理。組間比較用獨立t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，兩組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1　兩組患者治療前基線狀況比較 （%，x±s）

2　結果

2.1兩組患者治療前基線狀況比較

兩組患者性別、年齡、病程以及合并癥等方面基本匹配。治療前兩組體重指數、HbA1c、FBG、血糖波幅、2 h PG，以及3-NT和CRP等基線狀況比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。磷酸西格列汀組22例完成觀察，格列美脲組21例完成觀察，患者平均每日格列美脲用量為2.5 mg/d。

2.2兩組治療前后以及治療后組間血糖水平、血糖波動幅度和氧化應激比較

兩組治療12周前后以及治療后兩組間的療效比較。符合方案集納入統計學分析的S組有22例，G組有21例。兩組治療后HbA1c、FBG、2 h PG均呈現明顯下降，但治療后2組間比較HbA1c、FBG、2 h PG的變化差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

兩組治療后血糖波動幅度較治療前均顯著下降，而且治療后S組的血糖波動幅度顯著低于G組（P=0.0011）。3-NT水平治療后兩組均顯著下降，但S組的下降幅度顯著優于G組，差異有統計學意義（P=0.0327）。治療前后比較僅S組CRP顯著下降，與G組相比較治療后S組CRP的下降呈明顯差異（P=0.0304），見表3。

2.3兩組治療12周后的安全性比較

治療12周后S組有1例有上腹不適，惡心，1例共發生2次低血糖，無嚴重低血糖發生，體重指數較治療前有所降低，但差異無統計學意義（P=0.273），自然脫失1例，無1例因不良反應退出。G組1例過敏性皮疹，1例頭痛，2例上腹不適，4例共發生7次低血糖，其中1例因低血糖退出，自然脫落1例。治療后S組低血糖發生率低于G組（P＞0.05），G組體重指數有所增加，而S組略有降低，差異均無統計學意義（P＞0.05），但治療后兩組間比較體質量指數（P=0.037）和總體不良反應率有明顯差異（P=0.032），見表4。

表2　兩組治療前后以及治療后組間血糖水平比較

表2　兩組治療前后以及治療后組間血糖水平比較

組別　HbA1c/%治療前　治療后　　治療后FBG/（mmol/L）治療前2 h PG/（mmol/L）治療前　　治療后S組（n=22）　7.6±0.79　7.04±0.73　8.3±1.8　7.2±1.5　13.5±4.4　8.3±2.2前后比較　P=0.019　P=0.033　P=0.000 G組（n=21）　7.6±0.77　6.83±0.87　8.2±2.0　6.8±1.6　13.3±4.6　9.1±3.1前后比較　P=0.006　P=0.016　P=0.001治療后組間比較　P=0.395　P=0.402　P=0.340

表3　兩組治療前后以及治療后組間血糖波動幅度和氧化應激比較

表3　兩組治療前后以及治療后組間血糖波動幅度和氧化應激比較

組別　MAGE/（mmol/L）　3-NT/（nmol/L）　CRP/（mg/L）治療前　　治療前　　治療前　　治療后S組（n=22）　3.72±1.20　2.35±0.43　111.4±10.3　98.7±8.9　4.46±1.72　3.18±1.13前后比較　P=0.000　P=0.000　P=0.006 G組（n=21）　3.69±1.25　2.86±0.52　111.7±10.2　104.8±9.2　4.38±1.82　3.97±1.18前后比較　P=0.008　P=0.027　P=0.391治療后組間比較　P=0.001　P=0.033　P=0.030治療后　治療后

表4　治療后組間的安全性比較

表4　治療后組間的安全性比較　

組別　　體重指數　　低血糖發生率/%總體不良反應/%治療前　　治療后S組（n=23）　27.4±3.6　26.3±3.1　4.3　8.7前后比較　P=0.273 G組（n=23）　27.6±3.9　28.3±4.2　17.4　34.8前后比較　P=0.432治療后組間比較　P=0.037　P=0.149　P=0.032

3　討論

2型糖尿病血管病變的發生除與血糖水平相關外，血糖波動可能是更重要的危險因素［4］。因此，臨床選擇降血糖治療方案時不僅要看控制血糖水平的效果，還要考慮對血糖波動的調節作用。2型糖尿病患者隨著病程的進展多數需要多種藥物聯合治療。磷酸西格列汀是最早在中國臨床應用的DPPⅣ抑制劑，具有血糖依賴性胰島α和β細胞調節作用。臨床研究發現，鹽酸二甲雙胍聯合磷酸西格列汀控制血糖水平的療效與聯合磺脲類藥物如格列美脲和格列吡嗪類似，并且低血糖等不良反應更低［3］。本研究結果與報道一致，對于單用鹽酸二甲雙胍控制不佳，HbA1c＜8%的2型糖尿病患者，聯合磷酸西格列汀控制血糖水平的效果與聯合格列美脲相比較差異無統計學意義，但是本研究進一步發現聯合磷酸西格列汀降低血糖波動幅度顯著優于聯合格列美脲，而且低血糖反應，體重增加和總體不良反應也低于后者。

氧化應激和炎癥反應是2型糖尿病各種血管并發癥發生和發展的重要機制之一。然而血糖波動對于誘發氧化應激和炎癥反應的作用比持續高血糖的作用更大［4］。3-NT是反映體內氧化應激狀態重要的標記物之一，在高血糖的環境中，ONOO-、H2O2、·OH以及NO等物質的生成明顯增多，進而促使體內3-NT的生成明顯增多，而增多的3-NT可以直接引起細胞內蛋白質及酶變性、并使體內多種炎癥因子產生增加［5］。CRP是公認的代表體內炎癥反應的標志物，其水平的升高與2型糖尿病血管并發癥的發生和發展具有顯著相關性［6］。本研究結果顯示，S組與G組控制血糖水平無明顯差異，但S組減少血糖波動幅度顯著優于G組，同時顯現在降低氧化應激因子3-NT和炎癥反應標志物CRP的效應也優于G組，進一步證實減少血糖波動的重要性。本研究結果表明，對于單用鹽酸二甲雙胍控制不佳，HbA1c低于8%的2型糖尿病患者，聯合磷酸西格列汀比聯合格列美脲能更加全面地控制血糖，降低血管并發癥危險因素氧化應激物質和炎癥因子的水平。

［1］STRATTONIM，ADKER AI，NEIL HA，et al.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes（UKPDS 35）:prospective observational study［J］. BMJ，2000，321（7258）:405-412.

［2］MONNIER L，MAS E，GINET C，et al.Activation of oxidative stress by acute fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295（14）:1681-1687.

［3］ARECHAVALETA R，SECK T，CHEN Y，et al.Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin nomotherapy:a randomized，double-blind，non-inferiority trial［J］.Diabetes，Obesity and metabolism，2011，13（2）:160-168.

［4］CHEN XM，ZHANG Y，SHEN XP，et al.Correlation between glucose fluctuations and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，90（1）:95-99.

［5］CERIELLO A.The Hyperglycemia-induced“Metabolory”:The New Challenge for the Prevention of CVD in Diabetes［J］.Rev Esp Cardiol，2008，8（Suppl C）:11-17.

［6］PRAVENEC M，KAJIYA T，ZíDEK V，et al.Effects of human C-reactive protein on pathogenesis of features of the metabolic syndrome［J］.Hypertension，2011，57（4）:731-737.

（張西倩 編輯）

Effect of Metformin combined with Sitagliptin or Glimepiride on blood glucose variability and oxidative stress markers in patients with type 2 diabetes mellitus

Fu-ping LIU，Xing-guang ZHANG，Bin CHEN
（Department of Endocrinology，the General Hospital of Beijing Military Command，Beijing 100700，P.R.China）

【Objective】To evaluate the efficacy of Sitagliptin or Glimepiride on glucose fluctuations and changes in blood inflammatory and oxidative stress markers for the patients of type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control by Metformin monotherapy.【Methods】A total of 46 patients with type 2 diabetes mellitus were randomized to receive Sitagliptin（S group）or Glimepiride（G group）for 12 weeks.HbA1c，FBG，2-h PG，glucose fluctuations，3-NT，CRP and safety after treatment were assessed in both groups and compared between the groups.【Results】The levels of HbA1c，FBG and 2-h PG after treatment were remarkably decreased in both groups（P＜0.05），and were not different between the groups（P＞0.05）.The glucose fluctuations and 3-NT level were significantly reduced in both groups after therapy（P＜0.05），and they were lower in the S group than in the G group（P＜0.05）.The level of CRP was markedly lowered only in the S group after therapy（P＜0.05）.The BMI and incidence of total adverse reactions in the S group were lower than those in the G group（P＜0.05）.【Conclusions】The efficacy of Metformin combined with Sitagliptin on glucose fluctuations，changes in blood inflammatory and oxidative stress markers and safety is superior to the efficacy of Metformin combined with Glimepiride.

type 2 diabetes mellitus；Sitagliptin；Glimepiride；glucose fluctuation；oxidative stress

R587.1

B

1005-8982（2015）33-0071-04

2015-03-31