糖尿病足與周圍神經(jīng)病變

劉芳上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

糖尿病足與周圍神經(jīng)病變

劉芳
上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.009

劉 芳 教授，主任醫(yī)師，博士生導師；上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科副主任；中華醫(yī)學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組副組長、糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥學組委員，中華醫(yī)學會內(nèi)科學分會青年委員兼秘書長，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會青年委員會副主任委員，上海醫(yī)學會內(nèi)分泌分會委員、糖尿病神經(jīng)病變學組副組長，上海中西醫(yī)結(jié)合學會內(nèi)分泌代謝專業(yè)常務委員；主持國家衛(wèi)計委行業(yè)專項子項目1項，國家自然科學基金項目2項，上海市科委和衛(wèi)生局項目多項；發(fā)表學術論文90余篇，其中Diabetes等雜志第一/通訊作者SCI論文21篇。

什么是糖尿病周圍神經(jīng)病變？

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是指糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能異常的癥狀或體征，或檢查發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導功能異常，除外其它引起周圍神經(jīng)損傷的疾病。DPN是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，由于缺乏統(tǒng)一的診斷標準和檢測方法，其患病率在10%～96%不等。隨著糖尿病病程進展，30%～50%的患者會發(fā)生糖尿病神經(jīng)病變。DPN的致殘率高達46.6%。

DPN有什么臨床表現(xiàn)？

DPN是臨床表現(xiàn)最復雜的一種慢性并發(fā)癥，從各種感覺異常的嚴重癥狀到感覺喪失而無癥狀不一而足。主要表現(xiàn)為：

1.感覺異常

肢體麻木、疼痛等感覺異常為DPN的常見主訴，最典型的是痛性神經(jīng)病變（PDPN），表現(xiàn)為針刺、燒灼、刀割、蟲咬或蟻行、鈍痛等各種痛覺和痛覺過敏，對患者生活影響很大，常常不能忍受一條被單，夜不能寐，久之引起情緒異常（抑郁、焦慮等）甚至自殺傾向。更多的病人以感覺障礙為主要表現(xiàn)，初時肢端麻木、如穿了一層手套、襪子樣，以后逐漸感覺減退乃至消失，尤其是保護性痛覺喪失，即為“無痛性神經(jīng)病變”。

2.自主神經(jīng)功能異常

薄髓的自主神經(jīng)纖維受累時表現(xiàn)累及面最廣，在手足表現(xiàn)為排汗異常、皮膚干燥，在軀干可出現(xiàn)局部出汗過多或無汗；在消化系統(tǒng)表現(xiàn)為腹瀉、便秘、甚至惡心、嘔吐等胃輕癱癥狀；在生殖系統(tǒng)表現(xiàn)為女性性欲減退、陰道干澀，男性性欲下降、勃起功能障礙，不孕不育等；在泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)為排尿淋漓不盡、排尿困難、尿潴留、尿失禁等。

3.運動異常

肢體肌肉無力和萎縮，足下垂，蹲下不能站起等，通常出現(xiàn)相對較晚。

DPN與糖尿病足病有什么關系？

DPN是糖尿病足發(fā)病的原因之一，也是誘發(fā)足皮膚損傷最常見的原因。糖尿病患者合并下肢周圍神經(jīng)病變，尤其是無痛性神經(jīng)病變（painless neuropathy），因保護性感覺（痛覺、觸覺、位置覺等）喪失（Loss of protective sensation，LOPS），往往因不易察覺的小的足部皮膚損傷，而致足潰瘍的出現(xiàn)，加重而致截肢致殘。因此，早期篩查和診治糖尿病周圍神經(jīng)病變對預防足病發(fā)生和提高患者生活質(zhì)量至關重要。

表1　下肢感覺篩查工具的對應神經(jīng)功能

DPN多久篩查一次最好？

《中國糖尿病防治指南》、美國糖尿病協(xié)會糖尿病指南指出，對于DPN，篩查頻率是：

1.2型糖尿病患者自疾病獲得診斷之時進行第一次篩查，1型糖尿病患者糖尿病病程5年以上，都應每年篩查一次；對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥、或篩查有神經(jīng)病變的患者，應該每隔3～6個月進行復查。

2.篩查前了解患者的高危因素和足病相關病史，如下肢潰瘍、疼痛和藥物治療史等。

如何篩查DPN？

DPN由于累及的神經(jīng)眾多，從有髓的Aα、β神經(jīng)纖維，到薄髓的Aδ纖維，到無髓鞘的C纖維，單獨靠一種工具是無法完整評價的，加之近2/3的患者并無明顯神經(jīng)病變癥狀，因此不能根據(jù)癥狀做出診斷，需要多種臨床小工具聯(lián)合進行篩查。各項神經(jīng)感覺功能的篩查和評價方法如下：

1.足外觀

下列體征提示下肢神經(jīng)病變：（1）足底胼胝或足趾雞眼；（2）足部皮溫正常或者偏高；（3）足部皮膚干燥、汗液減少；（4）足畸形，如錘狀趾、爪形趾、夏科氏關節(jié)等。

2.利用臨床小工具，進行神經(jīng)病變綜合篩查和評價

（1）篩查工具

①大頭針、10g尼龍絲、128Hz音叉、皮溫計、叩診錘等簡單工具。②震動感覺閾值（VPT）測定：需要專用的測定儀器，有條件的開展。③肌電圖：可進行四肢神經(jīng)感覺性（SNCV）和運動性神經(jīng)傳導速度（MNCV）測定：并非篩查必須。需要專科醫(yī)師做，有條件者做。

（2）每種篩查工具反映的神經(jīng)功能

見表1。

（3）下肢神經(jīng)病變篩查流程

見圖1，摘自《中國糖尿病防治指南，2013版》。

圖1　糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查流程

（4）下肢感覺的篩查方法及判斷標準

【觸覺】

① 檢查時10g尼龍絲須和皮膚表面垂直放置。

② 常用位點，如圖2A

圖2　尼龍絲感覺檢查部位及方法示意

③均勻用力使纖維變彎曲即可，如圖2B。（此時單絲剛好對受檢部位產(chǎn)生10g的壓力）

④ 同一部位只重復2次，但是其中一次單絲勿接觸皮膚，

⑤ 每個部位提問3次；檢查的同時需要提問被檢者，是否感覺到壓力以及壓力出現(xiàn)在左腳還是右腳。

⑥結(jié)果判斷：

· 保護性感覺正常：每個部位能正確感知3次中的2次以上者。

· 保護性感覺缺失：每個部位錯誤感知3次中的2次以上。

【痛覺】

①方法：用大頭針輕刺足底1、3、5足趾腹部及跖底皮膚（見圖3），詢問有無疼痛及疼痛程度。若無痛覺，再刺足外側(cè)及足背皮膚。

②結(jié)果判斷：

· 正常：各部位感覺到輕度疼痛，能忍受；

· 減退或消失：有感覺但感覺不到疼痛，完全無感覺；

· 過敏：輕觸即感覺疼痛，難以忍受。

如果發(fā)現(xiàn)局部痛覺減退或過敏，囑患者比較與正常區(qū)域差異的程度。

【溫度覺】

①分別用盛冷水（5～10℃）和熱水（40～45℃）的玻璃試管接觸皮膚，囑患者報告“冷”或“熱”。無明顯感覺及差異，為溫度覺消失。

②用Tip-therm涼溫覺檢查儀（金屬一頭為涼覺，聚酯一頭為溫覺，左下圖）置于足背皮膚（圖4），詢問其有無涼、溫感覺。無感覺或比較不出差異，為消失。

圖3　針刺痛覺檢查示意

圖4　溫度覺檢查示意

【震動覺】

①首先將128Hz音叉放在被檢者手部（或肘部、或前額），讓患者體會正常振動的感覺。

②敲擊音叉使其振動，將音叉柄部放在大拇趾遠端第一關節(jié)突起的上方進行雙側(cè)檢查，同時病人閉起眼睛，詢問患者有無震動感覺，并說出震動覺消失的時間，以判斷震動感覺持續(xù)多長時間。

③同一部位重復檢查二次，并增加一次靜止音叉的檢查（不振動）。

④如果被檢者在大拇趾上感覺不到振動，就在其他就近部位重復檢查（如：踝關節(jié)、脛骨粗隆）。

⑤結(jié)果判斷：

· 震動覺正常：當患者不能感受到震動，而檢查者把音叉放在自己示指上仍能感受到音叉振動小于10秒鐘。

· 震動覺減退：當患者不能感受到震動，而檢查者把音叉放在自己示指上仍能感受到音叉振動超過10秒鐘。

· 震動覺缺失：患者未察覺到震動的存在。

【踝反射】

①病人腳放置平面上，足背屈30～45度。

②輕敲病人跟腱以造成踝反射。

③判斷標準：一般輕叩即出現(xiàn)反射。若重扣出現(xiàn)，為減弱；重扣仍無反射出現(xiàn)，為消失。

周圍神經(jīng)病變的診斷標準是什么？

1.糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）診斷標準

（1）明確的糖尿病病史；

（2）診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；

（3）臨床癥狀和體征與糖尿病周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)相符；

（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺、踝反射）中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。

2.DPN確診標準

肌電圖檢查顯示神經(jīng)傳導異常：上肢感覺性或運動性神經(jīng)的傳導速度（NCV）＜50m/s，下肢感覺性或運動性神經(jīng)傳導速度＜40m/s，且同時存在2支及以上的神經(jīng)傳導異常。

3.DSPN的分層診斷

（1）確診：有DSPN的癥狀或體征，同時存在神經(jīng)傳導功能異常。

（2）臨床診斷：有DSPN的癥狀及1項體征為陽性，或無癥狀但有2項以上（含2項）體征為陽性。

（3）疑似診斷：有DSPN的癥狀但無體征或無癥狀但有1項體征陽性。

（4）亞臨床DPN：無癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導功能異常。

怎么治療糖尿病周圍神經(jīng)病變以預防足病？

1.治療DPN的基礎——代謝控制

（1）血糖控制

DCCT研究證實，強化血糖控制可減少1型糖尿病患者神經(jīng)病變的發(fā)生；但VADT、ACCORD、ADVANCE、Steno-2、VA-CSDM等2型糖尿病患者大型臨床研究表明，強化血糖控制對DPN進展無效，并不能減少新發(fā)DPN的出現(xiàn)。但一般情況下，血糖應該控制在理想范圍，在合并感染的足病住院患者中，一般建議先應用胰島素強化治療方案（即三餐前短效胰島素睡前中效或長效胰島素皮下注射）或胰島素靜滴，將空腹和餐前血糖控制在4.4～8.0mmol/ L，餐后血糖控制在10.0mmol/L以下，但對有多種臟器功能問題和病重的患者，餐后血糖可以放寬在7.8～11.1mmol/L。血糖穩(wěn)定后可以改用每日兩次預混胰島素的降糖方案。

（2）控制血壓

應用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或鈣離子拮抗劑（CCB）類，將血壓控制在140/90mmHg以下。合并嚴重腎病血肌酐水平升高或腎小球濾過率低于60ml/ min/1.73m2者，則慎用ACEI和ARB類，且血壓要控制在130/80mmHg以下。

（3）調(diào)節(jié)血脂

有報道，LDL-C升高，尤其是氧化的LDL-C參與了DPN發(fā)病。不同ApoE基因型的糖尿病患者患DPN的風險也不同。因此，應用他汀類等控制LDL-C水平可能對DPN有一定幫助，一般應控制在2.6mmol/L以下，有心血管危險因素者，LDL-C控制在1.9mmol/L以下。

（4）戒煙

2.DPN的對因治療

DPN的發(fā)病機制復雜，涉及代謝紊亂（山梨醇途徑、己糖胺途徑、非酶糖基化及糖化終末產(chǎn)物形成）、微循環(huán)障礙引起的缺血缺氧及氧化應激損傷、同時伴有炎癥和自身免疫因素、神經(jīng)生長修復障礙和維生素營養(yǎng)障礙等的參與。

因此，治療應針對發(fā)病機制的不同方面，目前的對因療法包括以下幾個方面：

（1）抗氧化應激

此類藥物通過阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應激狀態(tài)、增加營養(yǎng)神經(jīng)血管的血流量、加快神經(jīng)傳導速度、增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性等機制，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀。α-硫辛酸是丙酮酸脫氫酶系的輔助因子，也是目前臨床應用最廣的強抗氧化劑。

德國Ziegler D領銜的ALANDINⅠ、Ⅱ、Ⅲ研究以及Sydney等臨床研究，證實以抗氧化應激為目的的抗氧化劑如α-硫辛酸可對DPN起到明確的改善神經(jīng)感覺癥狀和神經(jīng)傳導速度等治療作用。在亞洲糖尿病研究協(xié)會（AASD）的指南中，也推薦抗氧化劑α-硫辛酸治療，其應用方法有α-硫辛酸針劑600mg/d，靜滴*4周，和600mg一日三次，口服的方法。短期靜滴和口服3個月以上的方法皆療效確切。但其停藥后仍會出現(xiàn)，故需要定期應用以鞏固長期療效。

（2）營養(yǎng)神經(jīng)及神經(jīng)修復

以前認為維生素B尤其是B12缺乏是DPN發(fā)病的原因之一，甲鈷胺為蛋氨酸合成酶輔酶，該酶促進髓鞘的主要成分卵磷脂的合成，與髓鞘、核糖核體膜、線粒體膜、突觸及受體等的功能有關，可促進核酸和蛋白質(zhì)的合成，改善神經(jīng)元和施旺氏細胞的代謝，促進軸索內(nèi)輸送和軸索的再生。在臨床上應用活性B12制劑如甲基鈷胺素，獲得了一定效果。常用藥物劑量是500ug每日三次口服，也可以500～1000ug/d靜滴或肌注，連續(xù)使用1～2周，以獲得更好療效。薈萃分析顯示，甲鈷胺與改善循環(huán)藥物前列腺素合用的療效優(yōu)于單用甲鈷胺。

（3）改善神經(jīng)微循環(huán)

基于DPN是一種糖尿病微血管病變，受損神經(jīng)組織和神經(jīng)元存在微循環(huán)障礙和缺血缺氧。血管擴張劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、己酮可可堿；抑制血小板聚集藥物如阿司匹林、西洛他唑；以及前列腺素E1、前列地爾、貝前列腺素鈉等前列腺素制劑可擴血管，減輕血液粘稠度。尤其前列腺素E1針劑10～20μg/d靜滴，2周為一療程，對糖尿病神經(jīng)病變的麻木、疼痛有緩解作用。

（4）改善糖代謝紊亂

醛糖還原酶抑制劑（ARIs）類藥物通過抑制醛糖還原酶活性、恢復Na+-K+-ATP酶活性、減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積，改善糖尿病神經(jīng)病變。目前在日本、中國已上市的有依帕司他片，通常50mg每日三次，口服。長期應用可改善神經(jīng)感覺癥狀，提高神經(jīng)傳導速度。

（5）其他

如，①神經(jīng)營養(yǎng)，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子（NGF）、肝細胞生長因子（HGF）、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯等；②糖基化終末產(chǎn)物形成抑制藥如氨基胍等；③C肽；④蛋白激酶C抑制劑等，目前療效有限或不確切而未在臨床推廣應用。

3.DPN的對癥治療

主要是改善疼痛癥狀。目前藥物眾多，但療效因人而異。包括如下幾種：

（1）三環(huán)類抗抑郁藥物：阿米替林（Amitrip tyline）和丙米嗪（Berkomine）應用最為廣泛。杜洛西汀是新一代藥物，但療效并不優(yōu)于阿米替林。

（2）抗驚厥藥物：老的有卡馬西平，新一代的有普瑞巴林，目前RCT研究證實了其對DPN的有效性。

（3）抗癲癇藥物：如老藥卡馬西平、苯妥英鈉，研究證實可有效緩解痛性神經(jīng)病變的疼痛癥狀，但副作用大，目前少用于臨床。新一代的加巴噴丁（Gabapentin）是目前治療糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛的一線藥物。

（4）阿片類鎮(zhèn)痛藥：阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥止痛的原理主要是作用于中樞痛覺傳導通路阿片受體，提高痛覺閾值，使疼痛緩解。如硫酸嗎啡、曲馬多等。最常見的副作用是鎮(zhèn)靜、便秘、惡心和嘔吐及成癮。

（5）局部治療藥物：有的患者疼痛部位相對比較局限，可以采取局部用藥。局部用藥有全身副作用小、與其他藥物相互作用少等優(yōu)點。如已被FDA批準上市的利多卡因貼皮劑、辣椒素軟膏、消心痛噴劑、硝酸甘油貼膜劑等，尚有人嘗試過經(jīng)皮神經(jīng)電刺激方法，均有一定的緩解疼痛療效。

1 Bril V. J Peripheral Nervous System，2012，17（suppl 2）:22-27.

2 Callaghan， et al. Cochrane Review，6，2012.

3 許樟榮，王玉珍. 中華糖尿病雜志，2014，6（5）:346-349.

4 Singh R， et al. Pharmacological Research， 2014，80:21-35..

5 Tesfaye S， et al. Diabetes Care，2010，33（10）:2285-2293.

6 Asian Association for the Study of Diabetes（AASD）. J Diabetes Invest，2011，2（1）:33-42.

7 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會. 糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識. 中華神經(jīng)科雜志，2013，46（11）:787-789.

8 Deng H， et al. Endocrine，2014，F(xiàn)eb.

9 Ziegler D， et al. Diabetes Care，2008，31（suppl 2）:S255-261.

10 Hotta， et al. Diabetes Care，2006，29（7）:1538-1544.

11 Han T， et al. Eur J Endocrinol，2012，167（4）:465-471.

Diabetic Peripheral Neuropathy: Critical Triggering Factor and Aggravating Cause of Diabetic Foot Disorders