西地那非聯合阿托伐他汀鈣治療COPD相關肺動脈高壓的療效探討

范順娟+毛小運

[摘要] 目的 探討西地那非聯合阿托伐他汀鈣治療COPD相關的肺動脈高壓的療效及安全性。 方法 整群選取88例穩定期COPD相關性肺動脈高壓（CHD-PAH ）患者為研究對象，分為西地那非聯合阿托伐他汀組（A組n=30），西地那非組（B組n=27），傳統治療組（C組n=33），連續治療6個月。治療前后均采取心臟超聲心動圖檢測右室收縮壓（RVSP）、右心室收縮末期內徑（ RVSD） ，同時觀察動脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2）、肺功能[觀察指標FEV1/FVC]、6 min步行距離（6-MWD）、肝功能、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。結果 ①與治療前比較，治療后A、B組RVSD縮小，RVSP下降，FEV1/FVC、PaO2及6-MWD增加，差異有統計學意義（P<0.05），C組無明顯變化；②與B組比較，治療后A組RVSP、6-MWD變化更加顯著，已顯示出額外獲益（P<0.05）。結論 西地那非聯合阿托伐他汀治療可以顯著改善COPD相關的肺動脈高壓患者活動耐力，降低RVSP，無嚴重不良反應發生。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；西地那非；阿托伐他汀鈣

[中圖分類號] R59 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）05（b）-0001-03

The Efficacy Observation of Sidenafil Combined with Atorvastatin Calcium Used for Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Caused by Chronic Obstructive Pulmonary Disease

FAN Shun-juan，MAO Xiao-yun

Department of Internal Medicine， Wanzhou People's Hospital of Chongqing， Chongqing， 404100 China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of Sidenafil combined with Atorvastatin Calcium used for patients with pulmonary arterial hypertension caused by chronic obstructive pulmonary disease（COPD）. Methods Select 88 cases of patients with pulmonary arterial hypertension caused by chronic obstructive pulmonary disease（CHD-PAH）， who are in stable stage， as the research object. In detail， select 30 patients treated by Sidenafil combined with Atorvastatin as group A， 27 patients treated only by Sidenafil as group B， 33 patients treated by traditional method as group C， all patients with continuous treatment for six months. Before and after treatment， detect the right ventricular systolic blood pressure（RVSP） and right ventricular end systolic diameter （RVSD） by echocardiography， with the observation of arterial blood oxygen partial pressure （PaO2）， blood oxygen saturation （SaO2）， lung function（choosing FEV1/FVC as the observational index）， 6 minutes walking distance（6-MWD）， liver function and creatine kinase-MB（CK-MB）. Results ①Compared with the indexes before treatment， the RVSD and RVSP of group A and B shrunk and declined after treatment， FEV1/FVC， PaO2 and 6-MWD increased after treatment， all with statistical significance（P<0.05）， but no obvious changes in group C. ②Compared with group B， the RVSP and 6-MWD of group A shows more significant changes after treatment， and have shown an additional benefit （P<0.05）. Conclusion The therapy of Sidenafil combined with Atorvastatin can markedly improve the activity endurance of the patients with pulmonary arterial hypertension caused by COPD， lower the RVSP， without any serious adverse events.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary arterial hypertension； Sildenafil； Atorvastatin Calcium

肺動脈高壓是由多種原因引起小肺動脈發生閉塞性重構，導致肺血管阻力增加，進而右心室肥厚擴張的一類惡性心臟血管疾病。有文獻報道阿托伐他汀鈣聯合西地那非治療可顯著降低 CO PD 相關的肺動脈高壓和改善心功能。但觀察時間較短，僅 3 個月，該研究旨在將治療時間延長至6個月后，全面評估阿托伐他汀鈣聯合西地那非對COPD相關的肺動脈高壓有效性及安全性，現分析2009年1月—2013年12月間該院收治的88例穩定期COPD相關性肺動脈高壓患者的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取在該院心內科、呼吸科住院確診為慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者88例，其中男46例，女42例。根據隨機數字表法分為西地那非聯合阿伐他汀組（A組）30例；西地那非組（B組）27例；傳統治療組（C組 ）33例 。88例患者符合美國胸科協會 COPD診斷標準[1]，經彩色超聲心動圖測量靜息狀態下右室收縮壓（RVSP）≥ 60 mmHg，且WHO肺動脈高壓功能評級（1998年版）II～III級的，穩定期COPD相關性肺動脈高壓（CHD-PAH）患者88例為研究對象。所有患者年齡均為45～70歲。排除標準：①伴嚴重阻塞性肺部疾病：FEV1/FVC低于0.5或肺總量低于正常預計值的60%；②惡性腫瘤；③嚴重心律失常；④嚴重冠心病；⑤嚴重左室功能不全[左室射血分數（LVEF）<45%]；⑥肝、腎功能異常。該研究通過該院醫學道德倫理委員會審批同意，經患者本人同意并簽署治療同 意書。各組患者基本臨床資料比較，各治療組患者基本臨床資料見表1。其中，年齡、性別、LVEF、IVEDd、肺動脈高壓功能評級各組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表1、表2。

表1 各組患者的基本臨床資料（x±s）

表2 各組患者性別功能評級基本臨床資料

1.2 方法

A組給予西地那非20 mg，3次/d，阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚餐后1次；B組予西地那非20 mg，3次/d；C組僅給予必要時吸氧，強心、利尿、擴血管、抗凝等傳統治療，療程均為6個月。西地那非（商品名：萬艾可，Silde-nafilCitrate Tab lets）由美國輝瑞公司生產；阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，Atorvastatin Calcium Tablets ） 由美國輝瑞公司生產。試驗期間嚴禁使用ACEI及硝酸酯類擴血管藥物。

1.3 統計方法

所有數據均通過SPSS 13.0統計軟件處理和分析。所有計量資料以均數±標準差表示（x±s），計量資料3組間兩兩比較采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，用直線相關分析法對變量之間的相關性進行研究。

2 結果

2.1 3組治療前后各項指標的變化與治療前比較

治療后A、B組RVSD縮小，RVSP下降，FEV1/FVC、PaO2及6-MWD增加，差異有統計學意義（P<0.05）；A組與B組比較，治療后A組RVSP、6-MWD變化更加顯著，已顯示出額外獲益，差異有統計學意義（P<0.05）。C組無明顯變化，見表3。

2.2 藥物安全性評價

A組發生肝功能轉氨酶輕度升高1 例，無明顯肌肉疼痛癥狀； B、C 組無上述不良反應事件的發生，但A組的各種不良反應發生率與 B、C組相比差異無統計學意義（χ2=3.355，P>0.05）。

3 討論

磷酸二酯酶-5在肺組織內含量豐富，因而應用5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑可相對特異性的擴張肺血管，降低肺動脈壓，改善心肺功能，同時PDE-5抑制劑有抗增殖作用[2]，已被美國FDA正式批準為治療肺動脈高壓藥物，同時也有研究表明他汀對COPD患者能顯著改善通氣功能，發揮抗炎，抗血管重塑作用[3-4]，這使他汀類藥物可能在CHD-PAH治療中發揮重要作用。該實驗未采用右心導管檢查，而是使用彩色多普勒超聲診斷儀檢查相關數據，并通過公式計算出RVSP間接評估患者的肺動脈壓力，可靠性已得到了多項臨床研究證實[5-9]。目前，對合成前列腺素如依前列醇、前列腺素類似物、內皮素-1受體拮抗劑和PDE-5抑制劑等的臨床藥理研究相繼開展， 然而對于CHD-PAH患者，上述藥物的應用仍有爭論， 藥物選擇有限，因此治療CHD-PAH的藥物臨床應用成為一個重要的問題。孫紅等[10]對60例COPD患者進行研究，結果發現阿托伐汀聯合西非地那組的RVSP、RVSP較治療前明顯降低，同時RVSP、PaO2 等指標改善明顯優于單獨使用西地那非組[6]。該研究中僅觀察了阿托伐他汀20mg的常規用量聯合西地那非，連續服用6個月，與單用西地那非組相比， A組與B組治療前RVSP分別為（80.20±4.21）mmHg、（80.20±4.21）mmHg，治療后兩組RVSP分別為（53.26±4.12）mmHg、（60.35±3.52）mmHg，顯示A組治療后RVSP降低較B組，差異有統計學意義（P<0.05），同時A組與B組治療前6-MWD分別為（298.5±4.7）m、（288.9±5.2）m，治療兩組6-MWD分別為（389±7.3）m、（355.4±4.6）m，A組治療后6-MWD升高較B組明顯，提示阿托伐他汀聯合西非地那，可有效降低RVSP，提高活動能力的獲益，該結論與文獻報道一致。總體的不良反應事件發生率少，差異無統計學意義。這為CHD-PAH患者提供了新的藥物治療方案及臨床證據[11-12]。而更大劑量或更長時間的阿托伐他汀鈣聯合西地那非在治療CHD-PAH的臨床應用中是否能取得進一步獲益及用藥安全性仍需進一步的研究和觀察。