左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮內膜增生癥的臨床及內膜超微結構研究

劉惠等

[摘要] 目的 該研究旨在探討左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）治療子宮內膜增生癥對子宮內膜超微結構改變的意義。方法 收集該院2012年7月—2014年7月收治的45例子宮內膜增生癥患者，行LNG-IUS治療。分別于治療第3、6、12月行超聲檢測、診斷性刮宮術，觀察患者月經量改變情況、子宮內膜厚度的變化及病理改變，并對病理標本進行電鏡觀察，了解子宮內膜超微結構變化情況。結果 LNG-IUS治療可使月經量明顯減少，差異有統計學意義（P<0.05），子宮內膜厚度降低，差異有統計學意義（P<0.05），治療后電鏡表現為：內膜上皮纖毛細胞間隙增寬，胞內可見核碎片，內質網擴張，線粒體腫脹，嵴消失。分泌細胞數量較治療前明顯減少，微絨不發達，細胞核碎片狀改變。間質細胞變大，細胞器豐富，核大，常染色質豐富，呈蛻膜樣細胞。結論 LNG-IUS治療子宮內膜增生癥是安全有效的。

[關鍵詞] 左炔諾孕酮宮內緩釋系統；子宮內膜增生癥；超微結構

[中圖分類號] R473.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）03（a）-0139-02

Clinical and ultrastructural studies of endometrial levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia

LIU Hui WEN Jing

Affiliated Zhongshan hospital of Dalian university，Dalian，Liaoning 116000 China

[Abstract] Objective This study aimed to investigate the levonorgestrel-releasing intrauterine system （LNG-IUS） Endometrial hyperplasia of the endometrium ultrastructural changes in treatment. Methods The patients in our hospital， OK LNG-IUS treatment of 45 cases of endometrial hyperplasia. 3，6，12 months of treatment， respectively ultrasound testing， diagnostic curettage， menstrual flow was observed in patients with change， a change in endometrial thickness and pathology， and pathology specimens electron microscopy to understand the endometrium Supermicro structural changes. The results： LNG-IUS treatment can significantly reduce （P <0.05） menstrual flow， endometrial thickness lower （P <0.05）， the performance of electron microscopy after treatment： ciliated epithelial cells lining the gap widened， intracellular visible nuclear debris， endoplasmic reticulum， mitochondria swelling， cristae disappear. Compared with the number of secretory cells before treatment significantly reduced micro velvet underdeveloped， fragmented nuclei change. Mesenchymal cells become large， rich organelles， nuclear， rich euchromatin， was decidua-like cells. Conclusion LNG-IUS treatment of endometrial hyperplasia is safe and effective.

[Key words] Levonorgestrel releasing intrauterine system； Endometrial hyperplasia； Ultrastructure

子宮內膜增生癥是一種常見的婦科疾病，與子宮內膜癌密切相關，多見于50～60歲婦女[1]。臨床表現為子宮異常出血，月經紊亂、不孕等[2]。治療方法多采用藥物或手術。藥物治療方面多應用口服孕激素炔諾酮，其能改善異常出血及月經紊亂等現象，然而長期口服炔諾酮，并不能完全使異常增生子宮內膜正常化，反而出現肝功能異常[3]。手術治療多數年輕患者無法接受。LNG-IUS為一種新型的宮內節育器，它含有52 mg左炔諾孕酮，放置宮腔以20 ug/d的劑量釋放。有文獻報道[4]，LNG-IUS可逆轉病理性子宮內膜增生。該研究重點研究LNG-IUS治療子宮內膜增生癥的臨床表現及內膜超微結構改變。收集該院2012年7月—2014年7月收治的45例子宮內膜增生癥患者，行LNG-IUS治療。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取因不規則陰道流血就診，彩超提示子宮內膜增厚的患者，行診斷性刮宮確診為子宮內膜增生癥45例。其中單純性增生18例，復雜性增生18例，不典型增生9例，年齡26～44歲，平均（40.74±6.67）歲，體重（46.49 ±2.45）kg，體重指數（BMI）22.0±1.5。以上患者在放置LNG-IUS前3個月均未接受過內分泌治療，并排除凝血功能異常、乳腺疾病及其他婦科合并癥，無內外科嚴重并發癥及置宮內節育器禁忌證，均簽署知情同意書。endprint

1.2 方法

1.2.1 放置LNG-IUS 放置前行血常規、肝腎功、彩超檢查。由同一名醫師置入。置環過程均順利。

1.2.2 隨訪及觀察指標 放置后第3、6、12個月月經周期的卵泡期，行陰道超聲觀察其子宮內膜厚度，PBAC法測月經量，并行診斷性刮宮，同時取子宮內膜送病理檢查，病理標本行光鏡及電鏡檢查。

1.2.3 光鏡及電鏡觀察 刮宮組織經4%中性甲醛固定，常規石蠟切片，HE染色，光鏡觀察。經2.5%戊二醛固定，1%鋨酸后固定，812樹脂包埋，半薄切片定位，制作60 nm厚超薄切片，鈾鉛雙重染色，JEOL日本電子JEM-1200EX型電子顯微鏡下觀察

1.3 統計方法

選用SPSS20.0統計軟件，以標準差（x±s）表示計量資料，以t檢驗，以率表示計數資料，并經χ2檢驗

2 結果

2.1 放置LNG-IUS前后月經量PBAC評分及子宮內膜厚度變化

在放置LNG-IUS后 3個月進行隨訪，以上患者的月經量明顯減少，其中21例（46.7%）為不規則陰道流血；6個月后隨訪，不規則出血患者明顯減少，為9例（20%），其中1例閉經；12個月后隨訪，閉經患者增至18例（40%）。詳見表1。

表1 放置LNG-IUS前后月經量PABC評分及子宮內膜厚度

注：*與置前比較，P<0.05。

2.2 放置LNG-IUS后子宮內膜病理改變

隨治療時間延長，子宮內膜呈分泌期子宮內膜改變：子宮內膜腺體數量明顯減少，腺腔縮小，腺體發育不完全，腺上皮呈低柱狀或立方狀，間質明顯蛻膜樣變。詳見表2。

表2 放置LNG-IUS后子宮內膜的病理變化

2.3 電鏡掃描表現

子宮內膜增生癥電鏡表現為：內膜上皮，纖毛細胞增加，呈簇狀或雪花狀分布，纖毛長而直，可將分泌細胞遮蓋，分泌細胞飽滿，排列規則、整齊，微絨毛發達，核大而圓，常染色質明顯，細胞器較少，間質較豐富，無明顯腫脹（見圖1）。

圖1 子宮內膜增生癥電鏡表現

放置LNG-IUS后子宮內膜表現為：3個月時細胞較前略有皺縮，增殖不盛活躍，子宮內膜有少量上皮細胞出現核固縮，細胞表面微絨毛較前減少。纖毛細胞較前略有減少，纖毛變短。分泌細胞改變不甚明顯（見圖2）。

圖2 放置LNG-IUS 3個月后子宮內膜表現

6個月：內膜上皮，纖毛細胞的間隙增大，較多細胞核不多形性，染色質邊集現象，核膜不完整，內質網有擴張，脫顆粒現象，線粒體可見腫脹，糖原減少，基底膜不完整。分泌細胞數量較治療前減少，微絨毛欠發達，核質呈小塊狀（見圖3）。

圖3 放置LNG-IUS 6個月后子宮內膜表現

12個月：內膜上皮，纖毛細胞間隙進一步增寬，胞內可見核碎片，內質網擴張，明顯脫顆粒現象，線粒體腫脹，糖原明顯減少，基底膜不完整，可見凋亡小體。分泌細胞數量較治療前明顯減少，微絨不發達，較多細胞核碎片狀改變。間質細胞增大，核大，常染色質較豐富，細胞界限清楚，呈蛻膜樣變（見圖4）。

圖4 放置LNG-IUS 12個月后子宮內膜表現

3 討論

3.1 LNG-IUS治療子宮內膜增生癥的臨床意義

該研究中45例患者，使用LNG-IUS均出現月經量減少，40%患者出現閉經；3個月隨診子宮內膜厚度明顯減小， 月經量PABC評分：（72.6±12.2），子宮內膜厚度：（10.21±2.88）；6個月復查子宮內膜活檢多數病例提示子宮內膜腺體明顯萎縮，間質細胞蛻膜樣變，說明宮腔高濃度孕激素可拮抗雌激素，降低子宮內膜增生的水平，月經量PABC評分：（42.6±19.1），子宮內膜厚度：（6.99±2.01）。12個月復查子宮內膜活檢，所有病例子宮內膜腺體明顯萎縮，間質蛻膜化，無增生性內膜，完全逆轉了病理性子宮內膜增生，月經量PABC評分（22.8±9.4），子宮內膜厚度：（5.42±1.42）。在該研究隨訪的病理中顯示：放置3個月部分病例即可逆轉正常，隨著放置時間延長大部分病例基本逆轉正常化。單純增生和復雜增生的子宮內膜均未繼續增生發生非典型增生。

3.2 LNG-IUS治療子宮內膜增生癥對子宮內膜超微結構的改變

子宮內膜纖毛細胞及微絨毛細胞的數量與發育程度，可標明雌激素水平，過長增生的內膜腺體表面分泌細胞與纖毛細胞的比例增大和微絨毛及纖毛的高度發達，而孕酮可以抑制微絨毛，纖毛的生長，雌激素可使內膜上皮細胞的細胞器豐富，是細胞功能增強。

通過透射電鏡觀察放置LNG-IUS后子宮內膜細胞的超微結構，放置3月后可見內膜細胞的增殖明顯受到抑制，6月后觀察到LNG-IUS在誘導內膜形態萎縮的同時并促進其凋亡。12月后，可見較多細胞核碎片，凋亡小體亦可見。宮腔內放置 LNG- IUS后，腺體纖毛細胞減少，細胞表面纖毛減少，上皮細胞微絨毛減少，不整，出現低雌激素影響的表現，明顯抑制子宮內膜細胞增殖，逆轉增生過長的子宮內膜。該研究表明LNG- IUS對于治療子宮內膜增生癥是一種長效、簡便、安全的方法。

[參考文獻]

[1] Gultekin M， Dogan NU， Aksan G， Ozgul N. Management of endometrial hyperplasia[J]. Minerva Ginecol，2010（62）：433-445.

[2] Anastasiadis PG， Skaphida PG， Koutlaki NG， Galazios GC， Tsikouras PN， Liberis VA. Descriptive epidemiology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding[J].Eur J Gynaecol Oncol，2000（21）：131-134.

[3] Gunderson CC， Fader AN， Carson KA， Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma： a systematic review[J].Gynecol Oncol，2012，125：477-482.

[4] Lee SY， Kim MK， Park H， Yoon BS， Seong SJ， Kang JH， et al. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women[J].J Gynecol Oncol，2010（21）：102-105.

（收稿日期：2014-12-05）endprint