cT1-2N0期乳腺癌腋窩淋巴結轉移相關因素分析

崔竹山，杜　燁，朱　珠，高　品，李佳娓，范志民

(吉林大學第一醫院乳腺外科，吉林 長春 130021)

cT1-2N0期乳腺癌腋窩淋巴結轉移相關因素分析

崔竹山，杜燁，朱珠，高品，李佳娓，范志民

(吉林大學第一醫院乳腺外科，吉林 長春 130021)

目的：探討cT1-2N0期乳腺癌患者臨床及病理因素與腋窩淋巴結轉移的關系，闡明乳腺癌腋窩淋巴結轉移規律，發現乳腺癌腋窩淋巴結轉移的危險因素，為乳腺癌個體化治療提供理論依據。方法：選取cT1-2N0期乳腺癌患者687例，根據腋窩淋巴結病理結果分為陰性組和陽性組，對臨床及病理特征進行分層，采用χ2檢驗及Logistic回歸分析篩選出預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的危險因素。結果：687例cT1-2N0期乳腺癌患者中，有腋窩淋巴結轉移者156例(22.7%)。單因素分析，年齡、cT分期、pT分期、病理分型、脈管浸潤、神經浸潤、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和分子分型等因素與腋窩淋巴結轉移有關。多因素分析，年齡<35歲(r=3.440,P=0.010)、cT2(r=1.770,P=0.007)、浸潤性導管癌(r=3.397,P=0.001)、脈管浸潤(r=7.434,P=0.000)和Luminal型(r=2.212,P=0.015)是預測腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素。 結論：cT1-2N0期乳腺癌患者中，年齡、cT分期、病理分型、脈管浸潤和分子分型是腋窩淋巴結是否存在轉移的危險因素，其中有無脈管浸潤最為重要，術前全面分析和評估臨床資料及術前獲得的病理結果將有助于正確選擇手術術式。

乳腺腫瘤；腫瘤分期；腋窩淋巴結轉移；超聲診斷；脈管浸潤；Luminal型

腋窩淋巴結清掃術(axially lymph node dissection, ALND)是乳腺癌外科治療的重要組成部分之一，其目的是為腫瘤分期、指導治療和判斷預后提供信息。隨著影像學和活檢技術的發展和普及，術前了解腋窩淋巴結狀況已成為可能。前哨淋巴結活檢 (sentinel lymph node biopsy, SLNB) 技術的應用及Z0011試驗結果的問世[cT1-2N0期乳腺癌患者，接受保乳術和術后全乳放療，有1或2枚前哨淋巴結(SLN)陽性且不行ALND也并不對其復發和長期生存產生影響]，還有正在進行中的腋窩超聲檢查后前哨淋巴結活檢對比觀察(sentinel nodevsobservation after axillary ultrasound，SOUND)試驗，撼動了ALND的“金標準”地位[1-2]，可能對ALND能否獲得區域控制和遠期療效的這一長期爭議找到答案。目前國內外對cT1-2N0期乳腺癌在腋窩淋巴結超聲診斷為陰性這一前提下的研究未見相關報道，本研究擬通過探討cT1-2N0期乳腺癌患者臨床及病理因素與存在腋窩淋巴結轉移的關系，闡明在超聲診斷為陰性前提下乳腺癌腋窩淋巴結的轉移規律，發現乳腺癌腋窩淋巴結轉移的危險因素，為其提供選擇正確的腋窩處理方式，從而指導乳腺癌患者的個體化治療。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析本科室于2006年1月—2013年12月收治的2 378例原發性乳腺癌患者的臨床病理資料，其中符合入組標準者共687例(28.9%)。入組標準：cT1-2期、腋窩臨床查體和超聲檢查陰性、無遠處轉移的原發性乳腺癌患者。所有入組患者均于術前接受腋窩超聲檢查，并排除腋窩檢查結果為陽性、行術前腋窩淋巴結穿刺活檢或接受新輔助治療者。保乳術、乳房全切術及一期重建分別為152例、530例和5例，261例行SLNB，其中59例因SLN陽性而接受補充性腋窩淋巴結清掃術(complementary axially lymph node dissection,CALND)，426例接受ALND。術后病理：531例腋窩淋巴結為陰性，5例為孤立細胞團，12例微轉移，139例宏轉移, 腋窩淋巴結轉移率為22.7%(156/687)。臨床病理特征包括年齡、病灶分布、cT分期、pT分期、病理分型、脈管浸潤、神經浸潤、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER-2、Ki-67和分子分型等。見表1。術后給予常規輔助治療。

1.2超聲儀器、檢查方法和診斷標準東芝Aplio XG 790彩色超聲診斷系統，線陣探頭頻率4～9 MHz。受檢者仰臥，雙上肢外展，雙手置于頭部，充分暴露雙側腋窩后掃查; 觀察指標包括淋巴結形態、長短徑、皮質形態、皮質最寬處厚度、淋巴門結構、淋巴結內部及周邊血流分布。超聲診斷陰性淋巴結特點：腎形，皮質呈薄而均一的低回聲，淋巴結門呈內凹形的脂肪樣高回聲，長徑長度通常是短徑長度的2倍，最大徑通常小于2 cm[3]。超聲診斷陽性淋巴結特點：整體呈飽滿圓球形的明顯低回聲，縱橫比縮小，脂肪樣淋巴結門模糊不清、消失或被取代，正常的門型血流分支受壓，形成周邊型或混合型血流，皮質增厚>3 mm、呈不對稱性或偏心性、不規則或分頁狀低回聲，邊界不清或帶有毛刺，通常增大或相互融合，周邊水腫[3-6]。

1.3病理檢查方法和診斷標準術前用巴德針或麥默通旋切刀穿取乳腺腫物組織進行術前病理檢查，SLN結定位選用藍染料和/或锝99硫膠體法，術中切除SLN為冰凍切片檢查。ER、PR、HER-2和Ki-67的表達由免疫組織化學方法判斷。本研究將ER或PR>1% 為激素受體表達陽性; Ki-67以14%為界值; 定義HER-2(-)或HER-2(+)為陰性,HER-2 (和)為陽性， 采用FISH法進行判斷。HE染色法判斷為陰性的淋巴結再采用免疫組織化學方法判斷，>2.0 mm為宏轉移，0.2～2.0 mm為微轉移，<0.2 mm為孤立細胞團，本研究均定義為淋巴結陽性。

1.4統計學分析采用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗。利用χ2檢驗分析影響腋窩淋巴結轉移的臨床病理特征。利用Logistic回歸分析分析臨床病理特征對腋窩淋巴結發生轉移的風險。選用賦值方法：腋窩淋巴結 (陽性為1，陰性為0)，年齡 ( <35 歲為 1，≥35 歲為 2)，病灶分布 (乳頭乳暈區為1，多中心為2，單個象限為3)，cT分期( cT2為1，cT1為2)，pT分期 pT(pT1c2為1，pT0-1b為2)，病理分型 (浸潤性導管癌為1，非浸潤性導管癌為2)，組織學分級 ( 2～3級為1，1級為2)，核分級MBNG ( 2～3級為1，1級為2)，脈管浸潤(有為1，無為2)，神經浸潤(有為1，無為2)，ER(陽性為1，陰性為2)，PR( 陽性為1，陰性為2)，HER-2(陰性為1，陽性為2)，K-i67(≥14%為1，<14%為2)，分子分型(Luminal型為1，非Luminal型為2)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1乳腺癌臨床病理特征與腋窩淋巴結轉移的單因素分析①年齡與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，年齡<35歲者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P=0.023) 。②病灶分布與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，組間比較差異無統計學意義(P=0.376) 。③臨床T分期及病理T分期與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，cT2者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P=0.001) ；pT1c2者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.001)。④病理分型與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，浸潤性導管癌與浸潤性小葉癌轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.001) 。⑤組織分級、核分級與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，組織分級組間比較差異無統計學意義(P=0.061) ；核分級組間比較差異無統計學意義(P=0.398)。⑥脈管浸潤、神經浸潤與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，有脈管浸潤者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.001)；有神經浸潤者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P=0.018)。⑦ER、PR、Her-2、 Ki-67和分子分型與腋窩淋巴結轉移的關系：本組患者中，ER陽性者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.001)；PR陽性者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.001)；HER-2組間比較差異無統計學意義(P=0.316)；Ki-67組間比較差異無統計學意義(P=0.372)；Luminal型者轉移率較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.001)。

2.2臨床病理特征與腋窩淋巴結轉移的多因素分析年齡<35歲、cT2、浸潤性導管癌、存在脈管浸潤和Luminal型是腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素(OR值分別為:3.440、1.770、3.397、7.434和2.212，均P<0.05)。見表2。

表1cT1-2N0期乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移與臨床病理特征的關系

Tab.1Relationships between axillary lymph nodes(ALN) metastasis in patients with cT1-2N0breast cancer and clinicopathological features [n(η/%)]

續表1

Clinicopathological featureALNmetastasisNegative(N=531)Positive(N=156)Total(N=687)PositiverateP T1c2247029423.8 T21697224129.9Histologicaltype<0.001 Tis180180 ICwithinvasion553585.2 IDC40014654626.7 ILC1441822.2 Other443476.4Grade0.061 Ⅰ2943312.1 Ⅱ23510033529.9 Ⅲ1093514424.3 Missing1581717510.9MBNG0.398 13984717.0 230710441125.3 31343917322.5 Missing515568.9VI<0.001 Absent4526051211.7 Present799617554.9PI0.018 Absent46812659421.2 Present63309332.3ER<0.001 Negative1401615610.3 Positive39114053126.4PR<0.001 Negative1853021514.0 Positive34612647226.7HER-20.316 Negative41912954823.5 Positive1002412419.4 Missing1231520Ki-670.372 <141403917921.8 ≥142759436825.3 Missing1162414017.1MS<0.001 LuminalA1153414922.8 LuminalB1968428030.0 HER-2+4485215.4 TN896956.3 Missing872411121.6Breastsurgery BCS12230152—— Mastectomy404126530— Reconstruction505—Axillarysurgery SLNB19467261—— ALND33789426—

BCS: Breast-conserving surgery; ER: Restrogen receptor; Her-2: Human epidermal growth factor receptor; IC: Intraductal carcinoma; IDC: Infiltrating ductal carcinoma; ILC: Infiltrating lobular carcinoma; MS: Molecular subtyping; PR: Progesterone receptor; PI: Perineural invasion; VI: Vascular invasion.“-”：No data.

表2　多因素Logistic 回歸分析

MS: Molecular subtyping; VI: Vascular invasion.

3　討　論

文獻[5]報道:腋窩淋巴結超聲診斷的陰性預測值為87.4%。本研究超聲診斷的陰性預測值為77.3%(531/687)，若將孤立細胞團定義為陰性，則超聲診斷的陰性預測值為78.0%(536/687)。目前超聲診斷的陰性預測值還未達到臨床需求，需進一步分析臨床病理因素對腋窩淋巴結轉移的影響。

Orucevicd等[7]發現：年齡<35歲者的腋窩淋巴結轉移率高，為59%，即使T1期也有較高的轉移率。雌激素可促使對其敏感性高的乳腺組織發生惡變，孕激素刺激乳腺細胞增殖和血管生成，導致乳腺癌細胞的生長和轉移擴散，年輕患者較年老者具有激素水平高的優勢，而更易出現早期的腋窩淋巴結轉移。

本文作者認為：腋窩淋巴結轉移率與腫瘤原發灶的位置有關，其與直接指向腋窩的淋巴引流豐富度有關。乳腺淋巴管主要分布于皮膚，尤以乳頭乳暈區最為豐富，多中心原發灶的淋巴管分布廣泛,外上象限者靠近腋窩淋巴結，因而腫瘤細胞沿淋巴管轉移至腋窩淋巴結的幾率較大。本研究中外上象限者轉移率較低，可能與以下因素有關：原發灶位于腺體實質內，遠離皮膚豐富的淋巴管，而腺體實質內淋巴管較少；原發灶位置較深，其淋巴引流至胸肌筋膜，導致內乳淋巴結轉移[8]；多因素分析結果表明：乳頭乳暈區和多中心病灶不是腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素，可能與病例數目較少有關，僅占全部病例的3.8%(26/688)，有待擴大樣本量后再行論證。

cT是乳腺癌臨床分期的重要組成部分之一，本研究結果與以往文獻[9]報道一致；同時本研究結果顯示：pT分期越高，腋窩淋巴結轉移率越高，兩者之間呈線性關系。直徑較大的原發灶易于突破基底膜，形成浸潤灶，當此類腫瘤臨近皮膚或乳頭乳暈區時，因有較豐富的淋巴管引流，導致腫瘤細胞出現淋巴轉移。

研究者[10-11]認為：病理分型影響腋窩淋巴結轉移，其中浸潤性導管癌的危險性最高，浸潤性小葉癌的危險性次之。這可能與其生長方式有關，浸潤性導管癌不斷突破邊界形成巨大浸潤灶，存在脈管浸潤的機率較高，而浸潤性小葉癌沿原有組織結構浸潤生長，存在脈管浸潤的機率較低。浸潤性導管癌是乳腺癌中最常見的病理類型，應予以重視。組織學分級與腋窩淋巴結轉移的相關性較低。Tseng等[9]認為：組織學分級與腫物直徑的相關性較高，從而間接地影響腋窩淋巴結轉移的可能性較大。組織學分級與腋窩淋巴結轉移的關系還需進一步研究。

脈管浸潤提示腫瘤細胞突破脈管基底膜向瘤外組織轉移是惡性腫瘤生物學行為的重要表現之一。本研究結果與以往文獻[9]報道一致。同時，神經浸潤陽性也是惡性腫瘤生物學行為的重要表現之一。因此，脈管和神經浸潤增加了腋窩淋巴結轉移的危險。

本研究中，ER、PR、HER-2和Ki-67與腋窩淋巴結的轉移無關，而Luminal型是腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素。通常乳腺癌細胞分化越好，細胞功能越接近正常，則其細胞上的 ER 及PR 表達水平越高，非激素依賴性的乳腺癌分化程度較低，侵襲性較強，本研究與此相反，與 Li等[10]和Tan等[11]的研究一致。HER-2與腋窩淋巴結轉移的相關性較低，本研究結果與相關文獻[12]報道一致。Tseng等[9]認為：HER-2陽性與腫物大小及組織分級相關，間接地影響腋窩淋巴結轉移。HER-2基因復制本數目的增加可導致細胞表面HER-2蛋白的表達升高，從而導致細胞增生速度加快 ，該基因的過度表達或擴增可使腫瘤更具侵襲性。Ki-67指數決定細胞的生長分數，與腫瘤的臨床進程密切相關。相關研究[13-15]證明：Ki-67指數越高，發生轉移的淋巴結比例越大，原發腫瘤的轉移潛能越大，Ki-67指數>15%或>20%為腋窩淋巴結轉移的危險因素。本研究結果與此相反，Ki-67指數≥14%組發生轉移的淋巴結比例為10.3%(63/611)，Ki-67指數<14%組為11.4%(34/299)。研究文獻[16]報道：分子分型與腋窩淋巴結轉移、轉移數目及病理N分期均無關系，而與腫物自身生物學特征等因素有關。以往關于三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)的研究結果具有差異，有研究[17]認為TNBC型對腋窩淋巴結轉移具有較低的危險性，其他研究[18]則與之相反。而本研究中TNBC型腋窩淋巴結轉移率明顯低于Luminal型，不是腋窩淋巴結轉移的危險因素。本研究參考2011年 St.Gallen 乳腺癌國際研討會分子分型劃分共識，出現以上結果的差異，可能與檢測技術及分子分型標準不一等原因有關。

綜上所述，年齡、cT、病理分型、分子分型和脈管浸潤是cT1-2N0期乳腺癌腋窩淋巴結是否存在轉移的危險因素，其中脈管浸潤最為重要。對于cT2N0期的浸潤性導管癌、有神經和脈管浸潤、激素受體陽性的病例，選擇全乳切除術時，可考慮ALND；如果選擇保乳術，應進行SLNB，若符合Z0011的標準，可放棄ALND。cT1N0期乳腺癌患者在無上述危險因素的情況下，如高齡患者，發生腋窩淋巴結轉移的概率較低,是否應放棄常規的ALND以及SLNB還有待于更加深入的研究。

[1]Gentilini O, Veronesi U. Abandoning sentinel lymph node biopsy in early breast cancer? A new trial in progress at the European Institute of Oncology of Milan (SOUND: sentinel nodevsobservation after axillary ultrasound)[J].Breast, 2012, 21(5): 678-681.

[2]Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al.Axillary dissectionvsno axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial[J].AMA, 2011, 305(6): 569-575.

[3]Ojeda-Fournier H, Nguyen JQ.Ultrasound evaluation of regional breast lymph nodes [A]//Seminars in roentgenology[M].Seminars in roentgerology.WB Saunders, 2011, 46(1): 51-59.

[4]Misselt PN, Glazebrook KN, Reynolds C, et al.Predictive value of sonographic features of extranodal extension in axillary lymph nodes[J].Ultrasound Med, 2010, 29(12): 1705-1709.

[5]Ibrahim-Zada I, Grant CS, Glazebrook KN, et al.Preoperative axillary ultrasound in breast cancer: safely avoiding frozen section of sentinel lymph nodes in breast-conserving surgery[J].Am Coll Surgeons, 2013, 217(1): 7-15.

[6]Esen G, Gurses B, Yilmaz MH, et al.Gray scale and power Doppler US in the preoperative evaluation of axillary metastases in breast cancer patients with no palpable lymph nodes[J].Eur Radiol, 2005, 15(6): 1215-1223.

[7]Orucevic A, Reddy VB, Bloom KJ, et al.Predictors of lymph node metastasis in T1 breast carcinoma, stratified by patient age[J].Breast J, 2002, 8(6): 349-355.

[8]Estourgie SH, Nieweg OE, Olmos RAV, et al.Lymphatic drainage patterns from the breast[J].Ann Surg, 2004, 239(2): 232-237.

[9]Tseng HS, Chen LS, Kuo SJ, et al.Tumor characteristics of breast cancer in predicting axillary lymph node metastasis[J].Med Sci Monitor: Int Med J Exp d Clin Res, 2014, 20: 1155-1161.

[10]Li L, Chen LZ.Factors influencing axillary lymph node metastasis in invasive breast cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(1): 251-254.

[11]Tan LGL, Tan YY, Heng D, et al.Predictors of axillary lymph node metastases in women with early breast cancer in Singapore[J].Singapore Med J, 2005, 46(12): 693-697.

[12]Xie F, Yang H, Wang S, et al.A logistic regression model for predicting axillary lymph node metastases in early breast carcinoma patients[J].Sensors, 2012, 12(7): 9936-9950.

[13]俞理，胡濱，朱家安，等． 超聲及其他多因素在乳腺癌腋窩淋巴結轉移中的預測價值[J]． 中華臨床醫師雜志，2012，6(14) :3904-3908．

[14]Yin Y, Zeng K, Wu M, et al.The levels of Ki-67 positive are positively associated with lymph node metastasis in invasive ductal breast cancer[J].Cell Biochem Biophys, 2014, 70(2): 1145-1151.

[15]de Boer M, van Deurzen CHM, van Dijck JAAM, et al.Micrometastases or isolated tumor cells and the outcome of breast cancer[J].New Eng J Med, 2009, 361(7): 653-663.

[16]Jones T, Neboori H, Wu H, et al.Are breast cancer subtypes prognostic for nodal involvement and associated with clinicopathologic features at presentation in early-stage breast cancer?[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20(9): 2866-2872.

[17]Crabb SJ, Cheang MCU, Leung S, et al.Basal breast cancer molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph node metastases in primary breast cancer[J].Clin Breast Cancer, 2008, 8(3): 249-256.

[18]van Calster B, Bempt IV, Drijkoningen M, et al.Axillary lymph node status of operable breast cancers by combined steroid receptor and HER-2 status: triple positive tumours are more likely lymph node positive[J].Breast Cancer Res Treatment, 2009, 113(1): 181-187.

Analysis on related factors of axillary lymph node metastasis in patients with cT1-2N0breast cancer

CUI Zhushan,DU Ye,ZHU Zhu,GAO Pin,LI Jiawei, FAN Zhimin

(Department of Breast Surgery,First Hospital,Jilin University,Changchun 130021,China)

ObjectiveTo investigate the relationships between axillary lymph node metastasis and clinicopathologic features in the patients with cT1-2N0breast cancer and clarify the law of axillary lymph node metastasis，and to find the risk factor，and provide the theoretical basis for individuation therapy．Methods 687 patients with cT1-2N0breast cancer were divided into negative group and positive group according to the pathological results of axillary lymph node, and the clinicopathologic features were layered．The risk factors of axillary lymph node metastasis were screened out by Chi-square test and Logistic regression analysis． Results In 687 cases of cT1-2N0breast cancer，156 (22.7%) cases were observed with axillary lymph node metastasis. The age，cT stage，pT stage，pathological type，vascular invasion，perineural invasion estrogen receptor(ER), progesterone receptor(PR)，and molecular subtyping were the factors that influenced axillary lymph node metastasis in univariate analyses.The age<35 years，cT2，invasive ductal carcinoma，vascular invasion positive and Luminal subtyping were the independent risk factors of axillary lymph nodes metastasis in multivariate analyses(r=3.440,P=0.010;r=1.770,P=0.007;r=3.397,P=0.001;r=7.434,P=0.000；r=2.212,P=0.015). Conclusion In the patients with cT1-2N0breast cancer，the age， cT，pathological type, vascular invasion and molecular subtyping are important predictors of axillary lymph node metastasis and vascular invasion was the most important predictor.The preoperative comprehensive analysis and evaluation of clinical data and preoperative pathological results obtained will help to select the right surgical operation.

breast neoplasms; neoplasms staging; axillary lymph node metastasis; ultrasonic diagnosis; vascular invasion; Luminal subtyping

1671-587Ⅹ(2015)06-1239-06

10.13481/j.1671-587x.20150627

2015-04-28

加拿大國際發展署項目資助課題(CIDA)(PSCLU 010-282/19156)

崔竹山(1989- )，男，山東省濰坊市人，在讀醫學碩士，主要從事乳腺癌診斷和綜合治療方面的研究。

范志民，教授，博士研究生導師 (Tel：0431-81875666，E-mail：fanzhimn@163.com)

R737.9

A