胃癌患者Th17/Treg細胞失衡的研究

李清靖，單保恩，李宏，蘇景偉，張超，李巧霞

胃癌患者Th17/Treg細胞失衡的研究

李清靖，單保恩，李宏，蘇景偉，張超，李巧霞

目的檢測Th17和Treg細胞在胃癌患者外周血中的分布，探討Th17/Treg細胞免疫平衡與胃癌發生發展的關系。方法選取2010年7月—2011年9月河北醫科大學第四醫院住院的胃癌患者45例作為病例組，另選取同期本院健康體檢者20例作為對照組。取受試者外周血5 ml，分離單個核細胞，采用流式細胞分析技術檢測細胞的表達，以產生IL－17的為Th17細胞，以細胞為Treg細胞，檢測Th17和Treg細胞的數量和比例。結果流式細胞術檢測結果顯示，病例組外周血Th17細胞比例、Treg細胞比例、Th17/Treg均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組中，外周血Th17細胞比例與Treg細胞比例呈正相關(r=0.64，P=0.003);病例組中，外周血Th17細胞比例與Treg細胞比例無直線相關性(r=0.12，P=0.490)。多元線性回歸分析結果顯示，Th17細胞比例升高與TNM分期(P=0.002)、淋巴結轉移(P=0.017)有關;Treg細胞比例升高與TNM分期(P=0.034)、分化程度(P=0.015)有關;Th17/Treg升高與淋巴結轉移有關(P=0.036)。結論胃癌患者Th17、Treg細胞比例及Th17/Treg明顯增高，并與患者TNM分期、淋巴結轉移、腫瘤分化程度有關，提示胃癌患者存在Th17/Treg細胞免疫平衡失調，這種失調可能促進了胃癌的進展。

胃腫瘤;Th17細胞;T淋巴細胞，調節性;免疫平衡

李清靖，單保恩，李宏，等．胃癌患者Th17/Treg細胞失衡的研究［J］．中國全科醫學，2015，18(29):3596－3600．［www.chinagp.net］

Li QJ，Shan BE，Li H，et al．Imbalance of Th17/Treg in patients with gastric cancer［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3596－3600．

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。世界范圍內，每年約有100萬新發病例，病死率約為50%，其發病率居全部惡性腫瘤的第3位，居消化道惡性腫瘤的首位。幽門螺桿菌(H.pylori，HP)被定為胃癌的Ⅰ類致癌因子，流行病學研究表明HP感染與慢性胃炎、胃癌的發生密切相關。細胞在HP感染的免疫應答中發揮重要作用［1］，大多數HP感染被體液免疫和細胞免疫清除［2］。說明免疫調節作用在HP介導的致癌作用中發揮關鍵作用。

根據細胞因子的產生及其功能，Th17和Treg細胞被認為是不同于Th1和Th2細胞的細胞亞群。研究表明Th17細胞及其效應因子在炎癥、自身免疫疾病和過敏反應中發揮重要作用［3－5］。但是Th17細胞在癌癥中的作用尚不十分清楚。并且，在不同類型腫瘤或不同的機體免疫背景下，Th17細胞在腫瘤的發生發展中可能起著雙向作用。Treg細胞特征性表達Foxp3轉錄因子，是具有免疫抑制作用的T細胞亞群，通過接觸抑制或釋放抗炎細胞因子白介素10(IL－10)和轉化生長因子β(TGF－β)誘導T細胞耐受［6］，這些功能不利于腫瘤免疫監視作用和抗腫瘤免疫［7］。

Th17和Treg細胞之間的平衡控制了免疫應答，是輔助性T細胞作用于自身免疫疾病和移植物抗宿主病的重要調節因素［8］。然而，在癌癥患者中關于Th17和Treg細胞之間平衡的研究還非常有限。為了評估在胃癌患者中Th17/Treg平衡是否被打破及其與胃癌發病和進展的關系，本研究采用流式細胞分析技術檢測Th17/ Treg細胞在胃癌患者外周血中的分布，探討Th17/Treg細胞免疫平衡與胃癌發生發展的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年7月—2011年9月河北醫科大學第四醫院住院收治的胃癌患者45例作為病例組，其中男36例，女9例;年齡24～74歲，平均年齡44歲。患者均經組織學證實，TNMⅠ期15例，Ⅱ期9例，Ⅲ期9例，Ⅳ期12例;高分化14例，低分化31例;無淋巴結轉移27例，有淋巴結轉移18例;腫瘤直徑＜4 cm 19例，≥4 cm 26例;浸潤深度＜15mm 17例，≥15 mm 28例;無血管侵襲34例，有血管侵襲11例;無脈管瘤栓36例，有脈管瘤栓9例。排除合并糖尿病、高血壓、心血管疾病、妊娠、急慢性感染、結締組織疾病和既往其他惡性腫瘤史者。患者均未行免疫抑制、放化療等治療。另選取同期本院健康體檢者20例作為對照組，其中男13例，女7例;年齡26～65歲，平均年齡41歲。

1.2 實驗方法

1.2.1 分離單個核細胞取受試者外周血5 ml，加入等量磷酸鹽緩沖液(PBS)稀釋，輕輕顛倒混勻。另外取50 ml離心管，加入ficoll分離液10 ml，將PBS稀釋的外周血輕輕沿管壁滴加到ficoll的液面上，使分界面保持清晰，采用水平離心機以2 100 r/min離心30 min，離心半徑16 cm，細胞出現分層:上層為血漿和血小板等，下層主要為紅細胞及中性粒細胞等，中間為云霧狀單個核細胞層，小心吸出云霧狀層面，轉移到另一離心管中，加入PBS，混合均勻，采用水平離心機以1 500 r/min離心10 min，離心半徑16 cm，重復洗滌1次，棄盡上清液，加入適量含有10%新生小牛血清的1640培養基，重懸細胞，顯微鏡下計數，調整細胞濃度為2× 106/m l。

1.2.2 鋪板將調整好濃度的細胞培養到24孔板中，每孔1 ml，加入PMA、ionomycin、BFA，使其終濃度分別為50 pg/L、1μg/ml和10μg/ml(PMA和ionomycin是藥理學的T細胞活化因子，模擬信號由TCR復合物產生，有利于刺激T細胞的抗原特異性;BFA用來阻止胞內運輸，因此導致細胞因子在細胞內積累)。將細胞放入細胞培養箱，在37℃，5%CO2的條件下刺激培養4 h，留待流式標記及分析。

1.2.3 流式細胞術檢測Th17細胞的表達收集細胞，PBS洗滌1次，將細胞分裝于不同管中，每管100μl，各測定管分別加入FITC－Anti－Human CD4，同型對照管加入等量的同型對照抗體，用于調節熒光補償和確認抗體的特異性。避光，4℃，孵育30 min進行細胞膜染色;PBS洗滌1次，100μl PBS重懸細胞，每管加入新鮮配制的Fixation/Permeabilization工作液1 ml，避光，4℃，孵育30～45 min，2 m l 1×Permeabilization Buffer洗滌兩次，測定管加入PE－Anti－Human IL－17A，同型對照管加入等量的同型對照抗體，避光，4℃，孵育30 min，2 ml 1×Permeabilization Buffer洗滌兩次，0.5 ml PBS重懸細胞，流式細胞儀檢測，以細胞設門分析細胞中IL－17+細胞比率。本研究中，每一個樣本收集分析1×106個細胞，Th17細胞比例以IL－ 17+在細胞中的百分比表示。

1.2.4 流式細胞術檢測Treg細胞的表達收集細胞裝管同上，各測定管分別加入FITC－Anti－Human CD4和APC－Anti－Human CD25避光，4℃，孵育30 min染細胞膜;PBS洗滌1次，100μl PBS重懸細胞，每管加入新鮮配制的Fixation/Permeabilization工作液1 m l，避光，4℃，孵育30～45 min，應用1×Permeabilization Buffer，2 ml洗滌兩次，用正常大鼠血清封閉15 min，測定管加入PE－Anti－Human Foxp3，同型對照管加入同等量的PE－rat IgG2a，避光，4℃，孵育30～45 min，2 ml1× Permeabilization Buffer洗滌兩次，0.5 m l PBS重懸細胞，流式細胞儀檢測，以細胞設門分析細胞中細胞比率。本研究中，每一個樣本收集分析1×106個細胞，Treg細胞比例以在細胞中的百分比表示。

1.3 統計學方法采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗;采用Pearson相關分析Th17與Treg細胞的相關性。采用多元線性回歸分析Th17、Treg比例、Th17/Treg與患者臨床病理特征之間的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血中Th17、Treg、Th17/Treg比較流式細胞術檢測結果顯示，病例組外周血Th17、Treg細胞比例及Th17/Treg均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05，見表1)。

表1 兩組Th17、Treg細胞比例以及Th17/Treg比較(±s)Table 1 Comparison of the proportions of Th17 and Treg cells and Th17/ Treg between the two groups

表1 兩組Th17、Treg細胞比例以及Th17/Treg比較(±s)Table 1 Comparison of the proportions of Th17 and Treg cells and Th17/ Treg between the two groups

組別例數Th17細胞比例(%) Treg細胞比例(%)Th17/Treg對照組20 1.63±0.10 4.79±0.18 0.34±0.03病例組45 6.67±0.77 10.34±1.13 0.65±0.05 t 值29.04 21.75 25.68 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 相關性分析對照組中，外周血Th17與Treg細胞比例呈正相關(r=0.64，P=0.003，見圖1);病例組中，外周血Th17與Treg細胞比例無直線相關性(r= 0.12，P=0.490，見圖1)。

2.3 多元線性回歸分析分別以病例組Th17細胞比例、Treg細胞比例、Th17/Treg為因變量，以臨床病理特征性別、年齡、TNM分期、分化程度、淋巴結轉移、腫瘤直徑、浸潤深度、血管侵襲、脈管瘤栓、胃癌相關腫瘤抗原(CA50、CEA、CA199、CA724)為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，Th17細胞比例升高與TNM分期(P=0.002)、淋巴結轉移(P=0.017)有關，與性別、年齡、分化程度、腫瘤直徑、浸潤深度、血管侵襲、脈管瘤栓、胃癌相關腫瘤抗原無關(P＞0.05，見表2)。Treg細胞比例升高與TNM分期(P =0.034)、分化程度(P=0.015)有關，與性別、年齡、腫瘤直徑、浸潤深度、淋巴結轉移、血管侵襲、脈管瘤栓、胃癌相關腫瘤抗原無關(P＞0.05，見表2)。Th17/Treg升高與淋巴結轉移有關(P=0.036)，與性別、年齡、TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、浸潤深度、血管侵襲、脈管瘤栓、胃癌相關腫瘤抗原無關(P＞0.05，見表2)。

圖1 Th17細胞比例和Treg細胞比例的相關性分析Figure 1 Correlation between Th17 and Treg cells proportion

3 討論

免疫逃逸在腫瘤發展中發揮決定性的作用［9］。產生免疫逃逸的機制已經被廣泛研究，其中包括T細胞抑制或功能障礙［10－11］。Th17細胞為細胞亞群，在Treg細胞分化中起負調節作用［12－16］。有研究在鼠和人類腫瘤組織中均發現了Th17細胞［12，17－18］。但是Th17細胞在腫瘤免疫中的性質和作用尚不十分清楚。Zhang等［18］發現，在前列腺癌和卵巢癌外周血中Th17細胞明顯增多，另外Th17細胞的功能性細胞因子IL－17血清水平明顯增高。本試驗也發現胃癌患者中Th17細胞比例顯著增高，因此，Th17細胞亞群在腫瘤的發生和進展中可能發揮重要作用。近來，CCR4和CCR6被認為是Th17細胞的兩種特征性的趨化因子受體。這些分子的高表達可能與Th17細胞在腫瘤中的遷移和定位有關［19－20］。這些結果表明外周血Th17細胞可能是腫瘤浸潤Th17細胞的重要來源。

最近有證據表明，IL－17通過上調多種促血管生成因子［11］，在腫瘤的血管生成和進展中發揮重要作用［21］。Th17細胞作為IL－17的主要來源［12］，免疫組化研究發現腫瘤內Th17細胞的水平與組織中微血管密度呈正相關，微血管密度的增加預示著預后不良［19］。因此，除了誘導產生免疫耐受外，腫瘤還可以使促炎性反應遠離抗腫瘤免疫，向血管生成和組織重塑途徑來促進腫瘤發展。本研究中發現，Th17細胞比例的增多與患者臨床分期、淋巴結轉移有關，因此，Th17細胞可能會間接導致胃癌患者的惡性發展和存活率降低。Zhang等［22］在胃癌的研究中也得到了相似的結論。既往研究顯示隨著腫瘤的進展，Treg和Th17細胞逐漸增加，在進展期腫瘤中達到最高水平［22－23］。因此，腫瘤可能會打破宿主的免疫平衡，使Th17和Treg細胞比例失衡，向腫瘤區域運輸，并隨著疾病進展逐漸積累［3］。因此，局部富含的Treg和Th17細胞通過誘導免疫抑制和血管生成促進腫瘤進展。

表2 Th17、Treg細胞比例和Th17/Treg與胃癌患者臨床病理特征的多元線性回歸分析Table 2 Multivariate linear regression analysis on the influence of clinical pathological features for Th17，Treg and Th17/Treg in gastric cancer patients

Treg細胞自發現后，因其對T細胞免疫應答有很強的免疫抑制活性，所以在抗腫瘤免疫中得到廣泛關注［9，24］。越來越多的證據表明，在癌癥患者中Foxp3+Treg細胞增多，大量的Treg細胞導致了患者的低存活率［10，23，25］。本研究證明胃癌患者PBMCs中Treg細胞比例明顯增高。實際上，關于卵巢癌［26］和前列腺癌［27］的研究證明PBMCs中Treg細胞比例顯著增高，在癌癥早期和進展期之間有明顯差別。本研究中Treg細胞比例增加與胃癌患者臨床分期、腫瘤分化有關，但是胃癌患者早期和進展期Treg細胞比例有無差異，還需大量的研究證實。淋巴細胞的遷移與趨化因子受體密切相關［19，28－29］。近來研究發現，大多數腫瘤相關的Treg細胞表達淋巴回巢因子CD62L，CCR4和CCR6，這些因子誘導Treg細胞在腫瘤引流淋巴結和隨著疾病的進展逐漸增多［6，10，18，22，27］。提示腫瘤浸潤的Treg細胞可能來源于外周血。Nakamura等［23］發現一部分原位癌已經具有了免疫調節能力，腫瘤細胞自身開始分泌炎癥趨化因子從外周血中招募Treg細胞［26］。這一發現意味著免疫微環境在胃癌早期可能發生改變，Treg細胞比例增高，開始向腫瘤部位運輸，隨著腫瘤的發展逐漸積累。

腫瘤的進展是各種類型細胞相互作用的產物［30］。Th17/Treg亞群與Th1/Th2細胞亞群均參與了機體的免疫調節過程［31］，而且Th17/Treg免疫失衡會導致腫瘤進展。本研究結果支持了這一觀點，結果顯示，健康人Treg細胞與Th17細胞比例呈正相關，但胃癌患者兩者無相關性，這也許反映了在健康人中存在Th17/Treg免疫平衡，但是在胃癌患者中這種平衡被打破。在關于宮頸癌的研究中也得到了相同的結論［32］。進一步分析顯示，胃癌患者Th17/Treg比例增高與患者有無淋巴結轉移相關，提示Th17/Treg失衡可能在胃癌的發生和進展中發揮重要作用。也有研究報道了Th17和Treg在人類腫瘤中的不同情況［6，17－18］，Treg細胞隨著腫瘤的進展逐漸增高，但是Th17在早期積累，隨著疾病進展逐漸減少，結果在進展期腫瘤中Treg細胞在Th17/Treg平衡中占主導地位。表明在腫瘤患者中確實存在Th17/Treg失衡，而且導致存活率下降。在本研究中，隨著腫瘤的進展，Th17/Treg細胞比例逐漸升高，Th17細胞比例增加比Treg細胞顯著。這些結果之間的差異可能是由于不同腫瘤之間的性質不同所致。

總之，Th17和Treg細胞隨著疾病的進展逐漸增多，導致在胃癌患者中出現失衡狀態，提示Th17/Treg失衡在胃癌的發生發展中起重要作用。因此，更好地理解調節Th17/Treg平衡的潛在機制，有利于為胃癌提供新的治療方案。

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Imbalance of Th17/Treg in Patients W ith Gastric Cancer

LI Qing－jing，SHAN Bao－en，LI Hong，et al.Clinical Laboratory，the Fourth Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050011，China

Objective To investigate the distribution of Th17 and Treg cells in the peripheral blood of patients with gastric cancer and the relation between Th17/Treg immune balance and gastric cancer．M ethods We enrolled 45 patientswith gastric cancer who were admitted into the Fourth Hospital of HebeiMedical University from July 2010 to September 2011 as case group，and we also enrolled 20 healthy controls who received physical examination in the hospital in the same period as control group.We sampled 5ml peripheralblood from each subjectand extractedmononuclear cells.Flow cytometrywas used to determine the expression ofandT cells that produces IL－17 was taken as Th17 cells，andcells were taken as Treg cells.The numbers and proportions of Th17 and Treg cells were examined．Results Flow cytometry analysis showed that case group was higher(P＜0.05)than control group in the proportions of Th17 and Treg cells proportion and Th17/Treg ratio.In control group，the proportion of Th17 cellsand the proportion of Treg cellswere positively correlated(r=0.64，P=0.003);in case group，the proportion of Th17 cells and the proportion of Treg cells had no linear correlation(r=0.12，P=0.490)．Multipole linear regression analysis showed that the increase of Th17 cells proportion was associated with TNM staging(P=0.002)and lymphatic metastasis(P=0.017);the increase of Treg cells proportion was associated with TNM staging(P=0.034)and differentiated degree(P=0.015);the increase of Th17/Treg was associated with lymphaticmetastasis(P=0.036)．Conclusion Patientswith gastric cancer have higher proportionsof Th17 and Treg cells and Th17/Treg ratio，which is associated with TNM staging，lymphatic metastasis and differentiated degree.Patientswith gastric cancermay have Th17/Treg immune imbalance，which may accelerate the progress of gastric cancer．

Gastric neoplasms;Th17 cells;T－lymphocytes，regulatory;Immune balance

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.022

2015－03－07;

2015－08－25)

(本文編輯:賈萌萌)

河北省自然科學基金資助項目(C2011206086);河北省衛生廳醫學科學研究重點課題(20110456)

050011河北省石家莊市，河北醫科大學第四醫院檢驗科(李清靖，李宏)，科研中心(單保恩，蘇景偉，張超，李巧霞)

李巧霞，050011河北省石家莊市，河北醫科大學第四醫院科研中心;E－mail:hbydsylqx@126.com