兒童感染性心內膜炎一例臨床個體化診斷與治療

王遠飛，王晉，楊軼男，倪倩，董湘玉，張娟麗

·臨床診療提示·

兒童感染性心內膜炎一例臨床個體化診斷與治療

感染性心內膜炎(IE)是兒科嚴重的感染性疾病之一，院內病死率高，及時正確診斷、合理的個體化治療顯得至關重要。本文就1例IE患兒的臨床資料進行分析，提示IE早期缺乏典型臨床表現，發(fā)熱可能是其唯一表現，反復的血培養(yǎng)及超聲心動圖檢查有助于診斷，及時有效的抗生素治療至關重要，必要時可聯合外科手術治療。

心內膜炎，細菌性;兒童;診斷;治療

王遠飛，王晉，楊軼男，等．兒童感染性心內膜炎一例臨床個體化診斷與治療［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18 (29):3628－3633．［www.chinagp.net］

Wang YF，Wang J，Yang YN，etal．Clinical individualized diagnosis and treatmentof infective endocarditis in children: a case study［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3628－3633．

王遠飛，王晉，楊軼男，倪倩，董湘玉，張娟麗

感染性心內膜炎(IE)是細菌等微生物感染心內膜所致，易累及心臟瓣膜，其特征性病理損害為贅生物的形成，年發(fā)病率為(3～6)/10萬［1］，并且60%～70%的IE發(fā)生在有基礎性心臟疾病患者，是兒科嚴重的感染性疾病之一，院內病死率可達20%［2］，故及時正確診斷、合理的內外科治療至關重要。本文就1例IE患兒的臨床資料進行分析，并且結合文獻復習，探討IE的個體化診斷與治療。

1 病例資料

患兒，女，7歲，因“間斷性發(fā)熱1周伴四肢皮疹3 d”入院;患者于入院前1周受涼感冒后出現發(fā)熱，發(fā)熱高峰39℃，無寒戰(zhàn)，就診于當地診所給予肌肉注射及口服退熱藥物治療3 d，患兒體溫無明顯下降，并于雙下肢及右上肢出現散在紅色皮疹，壓之不退色;遂就診于當地縣人民醫(yī)院，考慮“血小板減少性紫癜”，給予抗感染等對癥治療3 d，患兒仍有間斷發(fā)熱;遂就診于我院，門診以“血小板減少性紫癜，皰疹性咽峽炎”收住院。既往史:患兒3歲時在當地醫(yī)院行心臟彩超檢查示先天性心臟病、室間隔缺損。

入院查體:體溫39.8℃，脈搏70次/min，呼吸22次/ min;體質量16 kg，口唇無發(fā)紺，咽充血，扁桃體I度腫大，咽腭弓可見數枚皰疹，周圍繞以紅暈，雙肺呼吸音粗;雙肺未聞及干濕性啰音，心前區(qū)無異常隆起，心音有力，律齊，心前區(qū)可聞及III/6級收縮期雜音。雙下肢可見散在針尖樣大小紅色皮疹，高出皮面，壓之不退色。

入院時實驗室檢查:入院當天查胸片示支氣管肺炎征象、心影增大;腹腔彩超示腹腔積液(少量)，肝脾未見異常;顱腦及鞍區(qū)CT平掃未見明顯異常。

入院第2天外周血涂片示紅細胞大小、形態(tài)大致正常，白細胞分類以中性粒細胞為主，比例偏高(占91%)，可見中毒顆粒，血小板散在少見;心臟彩超示(見圖1):先天性心臟病、室間隔缺損(膜部)、室水平左向右分流、主動脈瓣二葉式畸形、肺動脈壓在參考范圍、心功能正常、左房室瓣反流(輕度)、右房室瓣反流(輕度)。

入院第4天骨髓穿刺結果示:粒系明顯增生，各階段粒系細胞顆粒增多、增粗，表現為核左移明顯，成熟粒系細胞有中毒性改變;紅系細胞增生相對較差，成熟紅細胞體積小，填充尚可;巨核細胞全片見到61個，有成熟障礙，血小板少見;支持血小板減少性紫癜，并可見感染導致的骨髓紅系抑制。

入院后初步診斷為:(1)先天性心臟病，室間隔缺損，心功能Ⅱ級;(2)支氣管肺炎;(3)血小板減少性紫癜; (4)皰疹性咽峽炎。

入院后根據患兒病史、體征，考慮患兒發(fā)熱時間長，入院檢查血小板減少，骨髓穿刺結果支持感染后繼發(fā)性血小板減少，為進一步尋找病原菌行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、病毒抗體等相關檢查;結合患兒病史，治療上給予抗感染、抗病毒、激素、人免疫球蛋白等對癥支持治療5 d后，患兒仍有間斷發(fā)熱(見圖2)，熱峰較高，發(fā)熱無明顯好轉，并且患兒肺部聽診可聞及濕性啰音和少量痰鳴音，患兒血常規(guī)檢查見血小板上升不明顯(見表1)，入院后第5天血培養(yǎng)結果示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。結合患兒病史及檢查結果，考慮患兒存在先天性心臟病，其易感IE，于是再次復查心臟彩超、血培養(yǎng)、胸部CT檢查明確診斷。

入院后第7天胸部CT檢查示雙肺多發(fā)斑片狀密度增高影及空洞影(見圖3)。第8天行心臟彩超見右房室瓣數條贅生物形成(較長者約12 mm，見圖1b)，提示先天性心臟病合并IE可能;第9天再次血培養(yǎng)示金黃色葡萄球菌感染。目前患兒為IE合并金黃色葡萄球菌性肺炎，根據藥敏試驗結果，給予萬古霉素治療7 d，患兒仍有發(fā)熱，體溫波動在39℃上下(見圖2)，心臟彩超示右房室瓣贅生物與前比較未見明顯改變(見圖1);調整治療方案，給予萬古霉素+利福平，同時聯合慶大霉素抗感染治療，共使用慶大霉素7 d，萬古霉素、利福平14 d，行胸部CT檢查示雙肺多發(fā)病灶治療后改變，對比前片病灶范圍減小，空洞數量增加(見圖3);心臟彩超示右房室瓣贅生物與前比較未見明顯改變(見圖1);患兒肺炎有好轉，白細胞計數、C反應蛋白(CRP)水平有所下降(見表1)，血小板計數也升至參考范圍內，但患兒仍每天有發(fā)熱(見圖2)，再次調整治療方案，給予利奈唑胺聯合利福平抗感染，患兒于次日體溫開始下降，第2天即下降至參考范圍內，并于第5天復查胸部CT示雙肺多發(fā)病灶治療后改變，病灶范圍減小、空洞消失(見圖3);血培養(yǎng)檢查示正常，血常規(guī)提示白細胞計數下降至參考范圍內，但復查心臟彩超提示右房室瓣贅生物與前比較未見明顯改變，積極聯合心臟外科制定手術治療方案，于入院后第35天在全麻下行“右房室瓣贅生物清除術+右房室瓣成形術+室間隔缺損修補術”，手術順利，術后心臟彩超示室間隔缺損修補術后、室水平分流消失、房室瓣贅生物消失、心功能正常、肺動脈壓正常(見圖1)。術后第10天順利出院。

圖1 入院后心臟彩超結果Figure 1 The results of ultrasonic cardiogram after admission

圖2 患者入院后體溫變化趨勢Figure 2 Temperature change tendency of patient after admission

圖3 入院后胸部CT檢查結果Figure 3 Themanifestations of chest CT after admission

表1 患者WBC、Hb、PLT、CRP水平隨住院時間的變化趨勢Table 1 Change tendency of WBC，Hb，PLT，CRP level along with the hospital stays

2 討論

2.1 易感因素及分類IE是由1種或多種病原體引起的心內膜、瓣膜或大血管內膜的感染性疾病。歐洲心臟病學會制定的IE指南摒棄了既往的分類方法，提出新的分類方法，根據感染的部位及心臟內是否存在異物，將IE分為4類:左心自體瓣膜IE、左心人工瓣膜IE、右心IE、醫(yī)療器械相關性IE;根據獲得方式分為3類:醫(yī)院獲得性IE、社區(qū)獲得性IE、靜脈藥物依賴者IE［3］。80%以上的IE患兒存在易感因素，以先天性心臟病最常見，其中室間隔缺損、動脈導管未閉、法洛四聯征最為常見，其他還有主動脈瓣狹窄、主動脈瓣二葉畸形、肺動脈瓣狹窄等［4］。一項對2 371例IE患者的系統(tǒng)性回顧研究顯示:IE在人工瓣膜、左房室瓣脫垂人群中的發(fā)病率明顯增加，而在風濕性心臟病患者中的發(fā)病率顯著下降［5］，推測可能主要與抗生素的廣泛應用及介入性診治技術開展有關。

2.2 病原體既往研究表明，幾乎所有的細菌均能導致IE。隨著病原體各種檢測技術的應用，IE的病原體呈現出多樣化，有布魯氏菌［6］、麻疹孿生球菌［7］、人費克萊姆菌［8］、溶血隱秘桿菌［9］、豬霍亂沙門菌［10］、齲齒羅氏菌［11］等一些不常見菌種所致IE的報道。IE最常見的病原體為草綠色鏈球菌與金黃色葡萄球菌。近年來葡萄球菌的比例有增加趨勢，以凝固酶陽性葡萄球菌多見;一項國際合作的心內膜炎前瞻性群組研究發(fā)現:金黃色葡萄球菌已成為IE最主要的病原體，并且主要為醫(yī)療相關性感染［12］;并提出了更為細化的觀點:社區(qū)獲得性IE以鏈球菌為主，而醫(yī)院獲得性IE以金黃色葡萄球菌為主，并將醫(yī)院獲得性IE定義為:入院≥48 h后發(fā)生的IE或于入院前4～8周內行介入術后所發(fā)生的IE［13］;本例患兒即可認為是醫(yī)院獲得性IE，與報道相符。

2.3 診斷近年來，由于心臟疾病診治技術的提高，對IE的關注度亦不斷提高，國際上相繼出現了數種IE診治指南，以適應不同地區(qū)IE的診治。我國于2010年由中華醫(yī)學會兒科學分會心血管組、《中華兒科雜志》編輯委員會提出“兒童感染性心內膜炎診斷標準建議”［14］。王琪等［15］認為該“建議”與國際其他標準相比更適合中國兒童，明顯提高了小兒IE臨床診斷的靈敏度和準確性;但是，任何診斷標準均不能代替臨床的分析判斷，對待表現不同的IE患者需要緊密結合診斷標準和臨床表現進行綜合分析。本例患兒以“間斷性發(fā)熱1周伴四肢皮疹3 d”入院，實驗室檢查回報血小板計數減少，并合并感染，行骨髓穿刺檢查后亦支持感染后合并血小板減少性紫癜的診斷，但是給予相應抗感染、激素、人免疫球蛋白后患兒體溫并無明顯好轉，并且血小板計數也沒有達到參考范圍，復習病史后，考慮患兒既往存在先天性心臟病、較長時間的發(fā)熱(＞38℃)，伴貧血、出現新的心臟雜音，不能排除IE。眾所周知，贅生物為IE的重要臨床表現，并且超聲心動圖對贅生物和IE其他陽性并發(fā)癥的檢測陽性率達80%以上［16］，加之超聲心動圖能夠直接、實時地檢測贅生物的位置、形態(tài)、活動度而成為IE的首選檢查方法;當臨床特征高度指向IE時，即使首次超聲心動圖無陽性發(fā)現，重復行超聲心動圖檢查亦是至關重要的，甚至要早于確定有金黃色葡萄球菌感染［3］。所以兒童lE的臨床表現差異大，并且隨病情的不同而有所變化，因此應針對不同病例結合診斷標準和臨床表現綜合分析進行診斷。

2.4 內科治療2010年中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組、《中華兒科雜志》編輯委員會制訂及發(fā)表“兒童IE診斷標準建議”［14］，但尚無治療建議，普遍認為IE的有效治療包括抗生素的聯合應用及外科手術干預;歐洲心臟病學會推薦抗生素應用原則為:早期、足量、聯合、長程用藥，并且選用殺菌劑［3］;本例患兒血培養(yǎng)為MRSA感染，并且體外藥敏試驗顯示萬古霉素對此次培養(yǎng)所得MRSA敏感。根據報道，對MRSA性心內膜炎應首選萬古霉素或達托霉素［17－18］;眾所周知，大多數葡萄球菌對利福平是敏感的，但也有報道顯示如果單獨使用利福平會較快發(fā)生耐藥，因而利福平不推薦作為葡萄球菌性心內膜炎的常規(guī)治療，僅作為補充治療［19］，故亦首選萬古霉素治療。但給予萬古霉素治療7 d后，患兒仍每天有發(fā)熱，并且熱峰較高，因此根據藥敏試驗結果聯合利福平、慶大霉素，給予三聯用藥，多數專家推薦慶大霉素可以用于氨基糖苷類敏感的葡萄球菌引起的重癥IE患者，但亦有研究顯示其并不能增加確切療效，臨床上反而可能加重耳毒性［20－21］;所以聯合治療1周后患兒體溫仍未緩解，為避免不良反應的出現而停用慶大霉素;推斷此為耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。換用利奈唑胺抗感染治療，結果體溫很快降至正常。復習相關文獻，利奈唑胺是第1個用于臨床的惡唑脘酮類抗生素，其不易與其他抑制蛋白質合成的抗生素發(fā)生交叉耐藥性，體外也不易誘導發(fā)生耐藥性;對腸球菌、葡萄球菌等多數革蘭陽性菌呈抑菌作用，抗菌譜廣，對MRSA、耐萬古霉素葡萄球菌、耐萬古霉索腸球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有抗菌作用，雖然認為IE一般不將抑菌抗生素作為首選，但是已有研究證實，利奈唑胺能有效治療MRSA所致IE的動物模型［22］;臨床已有利用利奈唑胺成功治療IE的案例［23－24］;Tascini等［25］亦報道應用利奈唑胺治療14例IE患者，均為耐藥細菌，因用其他抗生素失效或因萬古霉素或氨基糖苷類抗生素不良反應而改用利奈唑胺，有效率為86%，隨訪6個月無再發(fā)病例。所以IE患兒在規(guī)范抗感染治療時，應該根據檢出的病原體及其對抗生素的敏感程度選擇抗生素，而且IE的病原體隱藏在贅生物內，處于代謝率低的穩(wěn)態(tài)生長狀態(tài)，并被致密的生物膜包繞，因此，應選擇殺菌型、具有較強穿透性的抗生素治療。

2.5 外科手術治療雖然內科治療IE至關重要，甚至有學者認為75%的右房室瓣膜IE可經藥物成功治愈［26］，但由于贅生物有隨時脫落導致栓塞的風險，并且當有菌血癥存在時，可對已有損傷的心內膜造成持續(xù)的損害，故不能過分強調感染的控制而忽視對心內膜及異常心臟結構的早期修復［27］;瑞典IE指南強調，在感染的急性期有25%～30%的患者需早期手術治療，并且早期手術患者預后較好［28］;有學者認為相比于傳統(tǒng)的藥物治療，早期手術能夠顯著降低栓塞的風險，從而減少各種原因導致的死亡［29］;通常認為手術時機為感染完全控制、血培養(yǎng)陰性2周后，但也有研究發(fā)現CRP升高是IE患者栓塞發(fā)生的危險因素［30］，并且熊長明［31］認為心力衰竭、內科難以控制的感染以及預防栓塞事件為IE早期手術治療的指征;可以通過切除感染物、引流膿腫和修復受損組織，避免心力衰竭進行性惡化和不可逆性的心臟結構破壞，預防栓塞事件。此例患兒利用利奈唑胺控制體溫，選擇待血培養(yǎng)陰性及體溫控制后行手術治療，并且在清除贅生物的同時修復了室間隔缺損;所以在規(guī)范化抗感染治療后，應及時同心外科醫(yī)師溝通，為患者制定最佳方案。

2.6 經驗總結通過此內外科聯合治療IE的成功案例，臨床經驗總結如下:(1)先天性心臟病患者出現不明原因的持續(xù)發(fā)熱，并且伴有白細胞、CRP明顯升高時，應考慮到IE，應常規(guī)多次血培養(yǎng)及反復行心臟彩超檢查;(2)利奈唑胺雖為抑菌劑，但仍可作為耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌性IE的治療;(3)IE患者體外的藥敏試驗并不代表臨床治療一定有效，需要結合患兒治療效果選擇用藥;(4)早期診斷，及時合理應用抗生素是IE治療的關鍵，內外科聯合治療是最佳治療方案。

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Clinical Individualized Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis in Children:A Case Study

WANG Yuan－fei，WANG Jin，YANG Yi－nan，et al．Department of Pediatrics，the Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Infective endocarditis(IE)is one of themost serious infectious diseases of children，with a high mortality rate．Correct and timely diagnosis combined with reasonable and individual therapy is essential for IE treatment．In this study，we analyzed a case of IE in a child，and we concluded there is a lack of typicalmanifestations in the early stage of IE and fever may be the onlymanifestation．Repeated blood culture and ultrasonic cardiogram examination could help diagnosis，and timely and effective antibiotic therapy is of great significance．Combined surgery can be conducted when necessary．

Endocarditis，bacterial;Child;Diagnosis;Therapy

R 542.41

D

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.028

2015－03－10;

2015－07－25)

(本文編輯:趙躍翠)

730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫(yī)院兒科

董湘玉，730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫(yī)院兒科;E－mail:dxy0223@163.com