靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療呼吸機相關性肺炎效果的　Meta分析

劉　昱，郭利濤，張　蕾，吳　莉，何曉娜，馬佳佳，汪　瀅，陳利紅，王　雪

靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療呼吸機相關性肺炎效果的Meta分析

劉昱，郭利濤，張蕾，吳莉，何曉娜，馬佳佳，汪瀅，陳利紅，王雪

目的 評價靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療呼吸機相關性肺炎（VAP）的效果。方法 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library電子數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫1990 年1月—2014年2月發表的關于靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療VAP的文獻。對符合納入標準的文獻采用Review Manager 5.2軟件進行Meta分析。結果 共納入8篇文獻，包括590例患者，其中干預組（靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療）307例，對照組（靜脈注射抗生素治療）283例。Meta分析發現兩組VAP治愈率間差異有統計學意義〔RR =1.15，95%CI（1.03，1.29），P=0.01〕，但病死率〔RR=1.93，95%CI（0.77，1.62），P=0.57〕、不良反應發生率〔RR=1.13，95%CI（0.73，1.76），P=0.57〕、耐藥菌發生率〔RR=0.41，95%CI（0.07，2.42），P=0.33〕間差異無統計學意義。結論 靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療可提高VAP患者治愈率，但對病死率、不良反應發生率、耐藥菌發生率無明顯影響。

肺炎，呼吸機相關性；抗菌藥；投藥，吸入；注射，靜脈內；Meta分析

劉昱，郭利濤，吳莉，等.靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療呼吸機相關性肺炎效果的Meta分析［J］.中國全科醫學，2015，18（3）：312-316.［www.chinagp.net］

Liu Y，Guo LT，Zhang L，et al.Effects of antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics for the ventilator -Associated pneumonia：a meta analysis［J］.Chinese General Practice，2015，18（3）：312-316.

呼吸機相關性肺炎（VAP）是呼吸機應用過程中最常見的并發癥，是導致機械通氣患者高死亡率的主要因素之一［1-2］，其病死率最高可達76%［3-5］。因此，如何更好地治療VAP一直是臨床醫生研究的問題。多藥耐藥菌（MDR）感染導致VAP的治療難度進一步增大。目前國內外在靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療VAP方面已有一定研究，但觀點不一。本研究對近年來國內外相關文獻進行Meta分析，進一步評價靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療VAP的效果，進而為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1文獻納入標準（1）研究類型：關于靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療VAP的隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：入住ICU，由于病情需要接受機械通氣的患者，年齡＞18歲。（3）干預措施：干預組臨床診斷為VAP，給予靜脈注射聯合氣道吸入抗生素抗感染治療，對照組臨床診斷VAP后僅給予靜脈注射抗生素抗感染治療。兩組患者均接受常規治療及其他護理措施。（4）觀察指標：VAP患者治愈率、病死率、不良反應發生率、耐藥菌發生率。

1.2文獻排除標準 剔除重復發表文獻及回顧性研究，如果文中信息不全面或有疑問時詢問作者獲得相關信息后決定取舍。

1.3文獻檢索 國外文獻檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library電子數據庫，檢索詞為Ventilator-Associated Pneumonia AND（via the respiratory tract OR aerosolized OR endotracheal OR ntravenous injection）AND（antibiotic OR antibacterial）。國內文獻檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫，檢索詞為呼吸機相關性肺炎、氣道給藥、霧化吸入、靜脈注射、抗生素。檢索時間均為1990年1月—2014年2月，由2名研究者獨立檢索上述數據庫，盡可能收集全部符合納入標準的文獻。將2名研究者的最終檢索結果進行比對，不一致處經討論解決。

1.4文獻篩選及質量評價 首先，由2名研究者根據文獻類型、研究對象臨床特點及干預措施獨立瀏覽文獻的標題和摘要篩選文獻。2名研究者對共同選擇保留的文獻逐一閱讀和分析，確定是否納入；意見不一致處由2名研究者討論或由第3名研究者決定。采用Jadad評分量表對納入文獻進行非盲法質量評價。

1.5統計學方法 2名研究者獨立地對納入文獻按預先設計的信息提取表提取數據，并進行比對，采用Review Manager 5.2軟件對所提取的數據進行分析。對二分類資料使用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）進行分析，連續變量采用加權均數差（WMD）及其95%CI進行分析。各納入文獻間的統計學異質性采用Q檢驗，P＜0.1或I2＞50%為存在統計學異質性，采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型；文獻發表偏倚的評估采用漏斗圖進行分析。以P＜0.5為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻檢索結果 通過計算機及人工檢索共檢索到相關文獻58篇，首先經過初步篩查，然后再通過閱讀全文，排除與本研究目的不符、綜述、臨床單樣本無隨機分組對照的文獻或重復發表的文獻后，剩余文獻9篇；其中劉德新［6］的研究類型為回顧性研究，給予排除，最終入選8篇［2，7-13］符合納入標準的文獻。共590例患者，其中干預組307例，對照組283例。文獻篩選流程圖見圖1。8篇文獻均為 RCT，納入文獻的基本情況見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1VAP治愈率 納入的8篇文獻［2，7-13］均以VAP治愈率為結局指標，其中干預組VAP治愈率為69.7%（214/307），對照組治愈率率為61.1% （173/283），異質性檢驗P=0.92、I2=0%，無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組VAP治愈率間差異有統計學意義〔RR=1.15，95%CI（1.03，1.29），P=0.01，見圖2〕。

圖1　文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1　納入文獻的基本情況Table 1 Basic situation of included literatures

圖2　干預組與對照組VAP治愈率比較的森林圖Figure 2　Forest plot for comparison of cure rate of VAP between intervention group and control group

2.2.2VAP病死率 共5篇文獻［2，7，9-10，12］以VAP的病死率為結局指標，干預組VAP病死率為17.5% （41/234），對照組為15.7% （34/216），異質性檢驗P=0.59、I2=0%，無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組VAP病死率間差異無統計學意義 〔RR=1.93，95%CI（0.77，1.62），P=0.57，見圖3〕。

圖3　干預組與對照組VAP病死率比較的森林圖Figure 3　Forest plot for comparison of the VAP mortality between intervention group and control group

2.2.3不良反應發生率 共7篇文獻［2，7-11，13］報道了各組不良反應發生率，干預組不良反應發生率為18.0% （34/189），對照組為16.7%（28/168），異質性檢驗P=0.34、I2=12%，無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組不良反應發生率間差異無統計學意義 〔RR=1.13，95%CI （0.73，1.76），P=0.57，見圖4〕。

圖4　干預組與對照組不良反應發生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of the adverse reaction incidencebetween intervention group and control group

2.2.4耐藥菌發生率 共2篇文獻［7，10］報道了耐藥菌發生率，干預組耐藥菌發生率為2.2%（1/45），對照組為8.3%（3/ 36），異質性檢驗P=0.23、I2=32%，無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組耐藥菌發生率間差異無統計學意義〔RR=0.41，95%CI（0.07，2.42），P=0.33，見圖5〕。

圖5　干預組與對照組耐藥菌發生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of the incidence of drug-resistant bacteria between intervention group and control group

2.2.5發表性偏移 VAP治愈率、VAP病死率及不良反應發生率納入文獻最多，分別對其發表偏倚進行分析，結果顯示漏斗圖對稱，存在發表偏倚的可能性較小（見圖6～8）。

3　討論

本研究共檢索到符合納入標準的文獻8篇進行Meta分析，均為RCT，抗生素大多使用妥布霉素、阿米卡星、多黏菌素、美羅培南，文獻來自美國、中國等地區，均未見失訪報道。本研究顯示，靜脈注射聯合氣道吸入抗生素可明顯提高VAP患者治愈率，但對病死率、不良反應發生率、耐藥菌發生率無明顯影響。

圖6　VAP治愈率發表偏移漏斗圖Figure 6 The funnel plots of the publication bias of VAP cure rate

圖7　VAP病死率發表偏移漏斗圖Figure 7 The funnel plot of publication bias of the VAP mortality

圖8　不良反應發生率發表偏移漏斗圖Figure 8　The funnel plot of publication bias of the adverse reaction incidence

納入文獻顯示，VAP致病菌主要為革蘭陰性桿菌，其中假單胞菌屬、克雷伯菌屬、不動桿菌屬以及大腸埃希菌屬最為常見，其次是金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、表皮葡萄球菌等革蘭陽性球菌［2，7-15］。因此，抗生素是VAP治療的重要部分。而對于MDR感染（如銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌）的VAP，即使給予強有力的全身抗感染治療，其治愈率仍不盡如人意，甚至低于50%，使患者住院時間延長、治療花費增加，成為醫院感染控制的一大難題［16］。其中一個重要的原因在于通過靜脈給藥時，肺組織的藥物濃度并不理想，而提高用藥劑量又可能增加藥物的不良反應。經氣管局部使用抗生素可有效提高肺組織的藥物濃度而減少全身用藥的相關不良反應。目前能夠霧化的抗生素有多黏菌素類、氨基糖苷類、萬古霉素類等。該類抗生素在氣體狀態下仍有抗菌活性，對氣道黏膜刺激小，可到達支氣管、肺實質，提高肺組織局部藥物濃度，從而起到治療效果。有研究表明氣管分泌物的藥物峰濃度可達到靜脈用藥的200倍，支氣管分泌物的藥物谷濃度可保持在其20倍以上［12］。同時霧化吸入抗生素可降低微生物的黏附性，減少氣管切開管內細菌生物被膜的形成，從而降低VAP的發生率，提高治愈率［12］。

霧化吸入抗生素相關的不良反應是值得關注的問題。氣道吸入抗生素后可引起咳嗽、支氣管痙攣、呼吸困難、室上性心動過速、痰量增多、胸悶、胸痛等癥狀，其中最常見的為咳嗽（43.9%）、呼吸困難（34.1%）和痰量增加 （29.3%）［12］。但這些不良反應常較輕，停藥之后均可消失，并不影響治療［13］。本研究結果顯示，聯合霧化吸入抗生素后，與單純靜脈使用抗生素相比不良反應發生率并未增加。

抗生素耐藥一直是VAP治療中非常重要的問題。關于霧化吸入抗生素是否會增加細菌耐藥性目前研究結論不一。Arnold等［17］對霧化吸入抗生素治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染所致VAP的單中心隊列研究發現，霧化吸入抗生素組更容易導致MDR的產生。但是Brown等［7］以及Lu等［10］的研究均未觀察到霧化吸入抗生素較對照組在導致細菌耐藥上的差別。本研究也發現靜脈注射聯合氣道吸入抗生素與單純靜脈注射抗生素在耐藥菌發生率上無差異。但本研究納入的文獻及病例數較少，有待進一步研究證實。

綜上所述，基于目前的文獻研究結果，靜脈注射聯合氣道吸入抗生素治療能顯著提高 VAP的治愈率，而對病死率、不良反應發生率、耐藥菌發生率無明顯影響。由于Meta分析是對以往研究結果的綜合分析，故有其自身的缺陷，且目前關于氣道吸入抗生素治療VAP爭議仍較大，關于其與細菌耐藥性的相關研究較少，納入的樣本數較小，使本研究結果具有一定的局限性，因此建議對于VAP在全身抗感染治療效果不佳時可給予聯合氣道吸入抗生素治療，但需注意相關的不良反應及細菌耐藥的發生。

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Effects of Antibiotic Intravenous Combined with Inhalation of Antibiotics for the Ventilator-associated Pneumonia：AMeta Analysis

LIU Yu，GUO Li-tao，ZHANG Lei，et al.Departemnt of ICU，the First Affiliated Hospital，Medical College of Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710061，China

Objective To evaluate the efficacy of the antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics for the ventilator-associated pneumonia（VAP）.Methods Literatures about antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics for VAP which were published from January 1990 to February 2014，were retrieved from the PubMed，EMBase，Cochrane Library，CBM，CNKI and Wanfang Database.The literatures which met the inclusive criteria were analyzed by the Review Manager 5.2 software.Results A total of 8 papers（590 patients）were included，among whom there were 307 patients in the intervention group（antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics therapy）and 283 patients（antibiotic intravenous therapy）in the control group.According to Meta-analysis results，there was significant difference in the VAP cure rate between two groups〔RR=1.15，95%CI（1.03，1.29），P=0.01〕，but there was no significant difference in the mortality〔RR=1.93，95%CI（0.77，1.62），P=0.57〕，the incidence of adverse reaction〔RR=1.13，95%CI（0.73，1.76），P=0.57〕and the incidence of drug-resistant bacteria〔RR=0.41，95%CI（0.07，2.42），P=0.33〕between two groups.Conclusion The antibiotic intravenous combined with inhalation therapy can improve the cure rate of VAP，but has no obvious effect on the mortality，the incidence of adverse reaction and the incidence of drug-resistant bacteria.

Pneumonia，ventilator-associated；Anti-bacterial agents；Administration，inhalation；Injections，intravenous；Meta-analysis

R 563.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.03.016

中華醫學會臨床醫學科研專項基金（11030120256）

710061陜西省西安市，西安交通大學醫學院第一附屬醫院重癥醫學科（劉昱，郭利濤，張蕾，何曉娜，馬佳佳，汪瀅，陳利紅，王雪）；新疆醫科大學附屬腫瘤醫院重癥醫學科（吳莉）

王雪，710061陜西省西安市，西安交通大學醫學院第一附屬醫院重癥醫學科；E-mail：wangxuejd＿2008@126.com

2014-07-20；

2014-11-10）（本文編輯：趙躍翠）