實時組織彈性成像及血清學指標評估乙型肝炎患者肝纖維化程度及門靜脈壓力研究

豐錦春，李軍，徐麗紅，朱慶峰，趙瑾，張示杰，吳向未，楊宏強，王甲嘉，杜婷婷，孫紅，彭心宇

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實時組織彈性成像及血清學指標評估乙型肝炎患者肝纖維化程度及門靜脈壓力研究

豐錦春，李軍，徐麗紅，朱慶峰，趙瑾，張示杰，吳向未，楊宏強，王甲嘉，杜婷婷，孫紅，彭心宇

目的探討使用實時組織彈性成像(RTE)、天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(APRI)及FIB－4指數評估乙型肝炎患者肝纖維化程度及門靜脈壓力的可行性。方法選取2014年9月—2015年6月于石河子大學醫學院第一附屬醫院住院的乙型肝炎患者69例，其中31例接受肝組織穿刺，38例接受肝臟切除術。使用RTE測定肝纖維化指數，收集患者血清學指標并計算APRI以及FIB－4指數，肝臟切除術患者術中測定門靜脈自由壓(FPP)，病理檢查進行肝組織纖維化程度分期(肝纖維化Metavir分期)。結果肝纖維化Metavir分期F0 8例(12%)，F1 21例(30%)，F2 23例(33%)，F3 7例(10%)，F4 10例(15%)。RTE測得肝纖維化指數為1.63～4.02，APRI為0.08～2.10，FIB－4指數為0.33～6.31，Spearman秩相關分析結果顯示，肝纖維化指數、APRI、FIB－4指數與肝纖維化Metavir分期均呈正相關(rs=0.582，P＜0.001;rs=0.550，P＜0.001;rs=0.444，P＜0.001)。肝纖維化指數與APRI、肝纖維化指數與FIB－4指數、APRI與FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期F≥2、F≥3、F=4 ROC曲線下面積比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。手術患者術中測得FPP為13.50～36.50 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，Spearman秩相關分析結果顯示，FPP與肝纖維化Metavir分期呈正相關(rs=0.685，P＜0.001)。Pearson相關分析結果顯示，肝纖維化指數、APRI、FIB－4與FPP均呈正相關(r=0.596，P＜0.001;r=0.633，P＜0.001;r=0.696，P＜0.001)。將RTE與血清學指標相結合，通過多元線性回歸計算得到FPP的預測方程式為:FPP=9.275+2.992×肝纖維化指數+1.064×APRI+1.605×FIB－4指數，r=0.749，P＜0.001。結論RTE、APRI及FIB－4指數可以在評估乙型肝炎患者肝纖維化程度的同時評估門靜脈的壓力。

肝硬化;彈性成像技術;門靜脈壓;天冬氨酸氨基轉移酶類

豐錦春，李軍，徐麗紅，等.實時組織彈性成像及血清學指標評估乙型肝炎患者肝纖維化程度及門靜脈壓力研究［J］．中國全科醫學，2015，18(30):3753－3758.［www.chinagp.net］

Feng JC，Li J，Xu LH，et al.Evaluation of hepatic fibrosis and portal venous pressure of patients with hepatitis B using real－time tissue elastography and serological indicators［J］．Chinese General Practice，2015，18(30):3753－3758.

病毒感染、酗酒、自身免疫性疾病等多種因素可導致肝纖維化，最終可發展為肝硬化，門靜脈高壓是肝硬化后最常見的并發癥［1］，而門靜脈壓力與疾病的嚴重程度密切相關［2－3］。然而，由于肝臟的代償功能強大，早期的肝纖維化、門靜脈高壓缺乏典型的臨床癥狀，有研究顯示，早期積極的干預可以逆轉肝纖維化發展［4］，究對象，其中男44例，女25例;年齡28～71歲，平均年齡50.3歲;體質指數(24.2±2.9)kg/m2。入選標準為:乙型肝炎表面抗原陽性，未接受過抗肝纖維化的藥物;排除標準:排除嚴重的心肺疾病、血液病、近期服用過影響凝血藥物、膽汁淤積、急性肝損傷、門靜脈海綿樣變、丙型肝炎抗體陽性、合并感染HIV、自身免疫性肝炎、肝內主要管道受壓迫患者。入選者均簽署知情同意書參與本研究。推遲甚至防止慢性肝病患者發展為門靜脈高壓癥［5］。所以，評估肝纖維化程度以及門靜脈壓力對制定治療策略、監測病情發展及治療效果具有重要意義。目前，肝活檢仍然被認為是診斷肝纖維化程度的“金標準”［6］，門靜脈壓力梯度以及門靜脈自由壓(free portal pressure，FPP)是較公認的測量門靜脈壓力的方法，這些測量方法均為有創性檢查，不易被患者接受，需花費較多的醫療費用，且在基層難以開展。有研究顯示，隨著肝纖維化程度的加重，門靜脈壓力逐漸升高［7－8］，同時，有學者通過彈性成像技術證明了肝臟硬度可以間接反映門靜脈壓力［9－10］。本研究以外科接受肝臟手術的乙型肝炎患者為研究對象，使用實時組織彈性成像技術(real－time tissue elastography，RTE)測定肝纖維化指數(liver fibrosis index)，術前收集患者血清學指標結果并計算天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(APRI)及FIB－4指數，術中測定FPP，術后對肝纖維化程度進行病理學分期，對上述結果進行研究，旨在初步評估乙型肝炎患者肝纖維化程度，同時探討評估門靜脈壓力的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年9月—2015年6月于石河子大學醫學院第一附屬醫院住院的乙型肝炎患者69例(接受肝組織穿刺31例、接受肝臟切除術38例)為研

1.2 RTE患者于肝組織穿刺當天或于術前1周內行超聲彈性成像檢查。禁食大于8 h，使用日立Ascendus?超聲診斷儀，探頭:L52線陣探頭，頻率:3～7 MHz，對肝纖維化指數進行定量檢測，RTE檢查由1名高年資超聲科醫師完成，取仰臥位，右側上臂抬起置于頭側以充分暴露右側肋間隙，探頭輕置于右側第5～7肋間隙處，檢查過程中將感興趣區域(ROI)置于無大血管通過、無占位性病變的切面，囑受試者屏氣，待出現隨心跳波動的穩定波形后凍結圖像，選取波谷截點圖像進行定量分析，ROI距離肝被膜10 mm以上，ROI大小為25 mm×25 mm，測量5次取平均值進行統計分析。

1.3 血清學指標患者入院時抽血檢測生化、血常規、凝血功能等指標，根據公式計算APRI及FIB－4指數。APRI=天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/AST參考值上限×100/血小板計數;FIB－4指數=(年齡×AST)/〔血小板計數×丙氨酸氨基轉移酶(ALT)1/2〕。

1.4 術中測定FPP對于接受肝臟切除術的患者，在術中選取胃網膜右靜脈或腸系膜上靜脈，充分暴露并游離，將1根輸液管充滿0.9%氯化鈉溶液，連接靜脈留置針并排盡空氣，尾端夾閉，將靜脈留置針刺入游離后的靜脈并固定，將輸液管垂直提起并將頂端開放，待輸液管內的液體自然下落至穩定后，以腰椎前緣水平為零點，測量液平面高度，此高度即為FPP (cm H2O)(1 cm H2O=0.098 kPa)。

1.5 病理檢查肝組織穿刺標本取自肝右葉，手術標本取自患者肝占位切緣處正常肝組織，取材時盡量選取靠近行RTE的部位，取材后10%甲醛溶液固定，石蠟包埋、切片，蘇木素－伊紅(HE)、Masson染色，采用盲法由1名高年資病理科醫師閱片進行肝纖維化程度分期，分期標準依照肝纖維化Metavir分期法分為0～4期，0期(F0):無纖維化;1期(F1):匯管區纖維化無纖維間隔;2期(F2):匯管區纖維化伴少量纖維間隔;3期(F3):大量纖維間隔形成;4期(F4):肝硬化。

1.6 統計學方法采用SPSS 17.0以及Medcalc 12.7.0軟件進行統計學分析，計量資料先行正態性檢驗，符合正態分布以(±s)表示，不符合正態分布以中位數(上四分位數，下四分位數)〔M(P25，P75)〕表示;相關性分析采用Spearman秩相關分析或Pearson積矩相關分析;繪制RTE、APRI及FIB－4指數診斷肝纖維化程度分期的ROC曲線，計算截斷值、靈敏度和特異度，ROC曲線下面積比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況69例患者中，血小板計數(58～387)×109/L，平均(187.8 ±59.6)×109/L;ALT 18～274 U/L，M (P25，P75)為48.0(30.5，61.5)U/L; AST 16～186 U/L，M(P25，P75)為40.0(25.5，51.5)U/L;HBV－DNA陽性28例(41%)。肝纖維化Metavir分期F0 8例(12%)，F1 21例(30%)，F2 23例(33%)，F3 7例(10%)，F4 10例(15%)。38例行肝臟切除術患者，其中男24例，女14例;平均年齡(50.7 ±8.8)歲;肝纖維化Metavir分期F0期5例(13%)，F1期6例(16%)，F2期14例(37%)，F3期7例(18%)，F4期6例(16%)。

2.2 肝臟RTE結果通過RTE對肝纖維化程度進行評估，測得肝纖維化指數為1.63～4.02。Spearman秩相關分析結果顯示，肝纖維化指數與肝纖維化Metavir分期呈正相關(rs=0.582，P＜0.001，見圖1)。

圖1 不同肝纖維化Metavir分期患者肝纖維化指數箱式圖Figure 1 Box plots showing LF index of patients with different Metavir LF stages

2.3 血清學指標結果APRI為0.08～2.10，FIB－4指數為0.33～6.31，Spearman秩相關分析結果顯示，APRI、FIB－4指數與肝纖維化Metavir分期均呈正相關(rs=0.550，P＜0.001;rs=0.444，P＜0.001，見圖2～3)。

圖2 不同肝纖維化Metavir分期患者APRI箱式圖Figure2 Box plots showing APRIof patientswith different Metavir LF stages

圖3 不同肝纖維化Metavir分期患者FIB－4指數箱式圖Figure 3 Box plots showing FIB－4 index of patients with different Metavir LF stages

2.4 肝纖維化指數、APRI和FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期肝纖維化指數、APRI和FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期F≥2(F0～1/F2～4)、F≥3 (F0～2/F3～4)、F=4(F0～3/F4)約登指數最大時的截斷值、ROC曲線下面積以及靈敏度和特異度見表1，ROC曲線見圖4～6。肝纖維化指數與APRI、肝纖維化指數與FIB－4指數、APRI與FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期F≥2、F≥3、F=4 ROC曲線下面積比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，見表2)。RTE診斷肝纖維化Metavir分期F0～1、F2、F3和F4的典型超聲圖像見圖7～10。

圖4 肝纖維化指數、APRI和FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期F≥2的ROC曲線Figure 4 ROC curves of LF index，APRI and FIB－4 index for diagnosing Metavir LF stages F≥2

圖5 肝纖維化指數、APRI和FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期F≥3的ROC曲線Figure 5 ROC curves of LF index，APRI and FIB－4 index for diagnosing Metavir LF stages F≥3

圖6 肝纖維化指數、APRI和FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期F=4的ROC曲線Figure 6 ROC curves of LF index，APRI and FIB－4 index for diagnosing Metavir LF stages F=4

圖7 肝纖維化F0～1期RTE圖像Figure 7 RTE image of liver fibrosis stage F0－1

圖8 肝纖維化F2期RTE圖像Figure 8 RTE image of liver fibrosis stage F2

圖9 肝纖維化F3期RTE圖像Figure 9 RTE image of liver fibrosis stage F3

圖10 肝纖維化F4期RTE圖像Figure 10 RTE image of liver fibrosis stage F4

表1 肝纖維化指數、APRI、FIB－4指數對肝纖維化Metavir分期的診斷效能Table 1 Diagnostic performance of Metavir LF stages by LF index，APRIand FIB－4 index

表2 肝纖維化指數、APRI和FIB－4指數診斷肝纖維化Metavir分期ROC曲線下面積比較Table 2 Comparison of the area under ROC curves of the diagnosis of Metavir LF stages among LF index，APRI and FIB－4 index

2.5 FPP結果FPP為13.50～36.50 cm H2O，Spearman秩相關分析結果顯示，FPP與肝纖維化Metavir分期呈正相關(rs=0.685，P＜0.001，見圖11)。Pearson相關分析結果顯示，肝纖維化指數、APRI、FIB－4指數與FPP均呈正相關(P＜0.001，見圖12～14)。肝纖維化指數與FPP之間的直線方程為:FPP =5.616+5.544×肝纖維化指數，r =0.596，P＜0.001;APRI與FPP之間的直線方程為:FPP=18.144+6.583 ×APRI，r=0.633，P＜0.001;FIB－4指數與FPP之間的直線方程為:FPP =16.693+2.560×FIB－4指數，r =0.696，P＜0.001。將RTE與血清學指標相結合，通過多元線性回歸計算得到FPP的預測方程式為:FPP=9.275 +2.992×肝纖維化指數+1.064×APRI +1.605×FIB－4指數，r=0.749，P＜0.001。

圖11 不同肝纖維化Metavir分期患者FPP箱式圖Figure 11 Box plots showing FPP of patientswith differentMetavir LF stages

3 討論

大多數慢性肝臟疾病均會導致肝纖維化，最終發展為肝硬化，有研究顯示，病毒性肝炎患者發生肝癌的概率隨著肝纖維化程度的加重而增加［11］。同時，肝硬化常并發門靜脈高壓癥，有報道稱，30%的肝硬化患者在發生食管靜脈曲張后2年內會出現消化道出血［12］，若不及時治療，1年內再次出血的概率可達70%，而病死率可達到33%［8］。所以，早期發現和干預對肝纖維化的控制和治療非常重要，研究不同肝纖維化程度門靜脈壓力的變化情況對門靜脈高壓癥的早期預防有重要意義。

本研究采用了新一代的RTE，依靠自身心血管搏動對組織施壓產生位移，減少了手動施壓產生的人為誤差，設備通過探測組織的位移情況，以彩色編碼產生實時彈性圖像，藍色表示較硬組織、紅色代表較軟組織，計算機自動計算相關參數，以數值定量所測量組織的情況，RTE綜合了應變均值(MEAN)、標準偏差(SD)、藍色領域百分比(%AREA)、復雜度(COMP)、偏度(SKEW)、峰度(KURT)、均等性(ENT)、雜亂度(IDM)、角二階矩(ASM)9個方面參數的結果，通過公式肝纖維化指數=－0.009×MEAN－0.005×SD+0.023 ×%AREA+0.025×COMP+0.775 ×SKEW－0.281×KURT+2.083×ENT +3.042×IDM+39.979×ASM－5.542計算肝纖維化指數，能夠定量評價肝纖維化程度，具有較高的診斷效能［13］。另一方面，在病例納入時本研究排除了有膽汁淤積及急性肝損傷的患者，有研究指出膽汁淤積及急性肝損傷可顯著增加肝臟的硬度，從而影響彈性成像的結果［14－16］。本研究中使用的APRI及FIB－4指數是近年來國外建立的多個肝纖維化無創性診斷模型中使用較廣泛的兩個，最初被用于評價丙型肝炎患者的肝纖維化程度，具有一定代表性，近年被逐漸用于乙型肝炎患者并顯示出了較好的診斷效能［17－18］。

本研究結果顯示，肝纖維化指數診斷顯著肝纖維化(F≥2)、嚴重肝纖維化(F≥3)和早期肝硬化(F=4)的ROC曲線下面積分別為:0.760、0.831、0.828，與Ferraioli等［19］報道的結果相似，說明RTE對于嚴重肝纖維化以及早期肝硬化具有較好的診斷效能。APRI診斷肝纖維化F≥2、F≥3、F=4期的ROC曲線下面積分別為0.782、0.765、0.786，FIB－4指數診斷肝纖維化F≥2、F≥3、F=4期的ROC曲線下面積分別為0.725、0.776、0.759，通過對ROC曲線的兩兩比較，并沒有發現APRI、FIB－4指數與肝纖維化指數之間的診斷效能有差異，然APRI與FIB－4指數在臨床上較易獲得，只要將常規化驗結果與患者的基本特征進行簡單計算即可，在醫療條件有限的地方，具有廣闊的應用前景。

有研究證明，在肝纖維化的形成過程中，門靜脈的阻力逐漸增加，血管直徑逐漸增大，門靜脈的血流速度逐漸降低［20］。本研究中FPP與肝纖維化Metavir分期呈正相關，通過箱式圖可以看出發生肝硬化(F4)的患者FPP增加較明顯，且范圍跨度較大，這可能是由于在肝硬化的不同階段，門靜脈系統的血流動力學變化不一致［20］。無創性檢測肝纖維化的方式近年來發展較為迅速，特別是在超聲彈性成像領域，在前述理論的基礎上試圖用評估肝纖維化的方法來評估門靜脈壓力，本研究結果顯示，肝纖維化指數、APRI及 FIB－4指數與肝纖維化Metavir分期均呈正相關，同時，與FPP也呈正相關。將RTE與血清學指標相結合，通過多元線性回歸方程，得到診斷性能較好的計算公式:FPP=9.275+2.992×肝纖維化指數+1.064×APRI+1.605×FIB－4指數。

本研究中，患者均在術前1周內行RTE，術后即獲得組織標本，有學者認為行超聲彈性成像與獲得組織標本的間隔在3個月之內所得結果較為可靠［21］，本研究結果沒有受到時間間隔的影響。血清學指標結果取自患者入院第2天清晨采集的血樣，未受到治療的干擾，采血時間至標本獲得時間不超過4周［21］。本研究開腹后即測量FPP，未做過多探查，這一方面統一了標準，另一方面減少了手術對FPP造成的影響。本研究也有一些不足之處，納入的樣本量相對較少，仍需大樣本、多中心的研究來證實。

本研究一方面通過ROC曲線闡述了肝纖維化指數、APRI、FIB－4指數對乙型肝炎患者肝纖維化的診斷效能，另一方面初步探索了以上指標單獨或聯合評估FPP的可行性，肝纖維化指數、APRI及FIB－4指數可以在評估乙型肝炎患者肝纖維化程度的同時評估門靜脈的壓力。

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Evaluation of Hepatic Fibrosis and Portal Venous Pressure of Patients W ith Hepatitis B Using Real－time Tissue Elastography and Serological Indicators

FENG Jin－chun，LI Jun，XU Li－hong，et al.Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University，Shihezi832000，China

Objective To investigate the feasibility of real－time tissue elastography(RTE)，aspartate aminotransferases，AST－to－platelet ratio index(APRI)and FIB－4 index in the assessment of liver fibrosis and portal venous pressure in hepatitis B patients.Methods A total of 69 patients with hepatitis B who were admitted into the First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University from September2014 to June 2015 were enrolled.Of them，31 patientsunderwent liver biopsy and 38 patients underwent hepatectomy.RTE was used to determine the liver fibrosis(LF)index，the serological indicators were collected，and APRI and FIB－4 index were worked out.Free portal pressure(FPP)was measured as hepatectomy was conducted，and pathological examination was undertaken to determine the stages of liver fibrosis(Metavir LF stages).Results The numbers of patients whose Metavir stages were F0，F1，F2，F3 and F4 were8(12%)，21(30%)，23(33%)，7(10%)and 10(15%)respectively.The LF index，APRI and FIB－4 index were within the ranges of1.63－4.02，0.08－2.10 and 0.33－6.31 respectively.The Spearman correlation analysis showed that LF index，APRI and FIB－4 index were positively correlated with the Metavir staging of liver fibrosis(rs=0.582，P＜0.001;rs=0.550，P＜0.001;rs=0.444，P＜0.001).The pairwise comparison of the area under ROC curves(AUC)of diagnosing Metavir staging(F≥2，F≥3，F=4)of liver fibrasis among LF index，APRI and FIB－4 index showed no significant differences(P＞0.05).In the hepatectomy patient group，FPP ranged from 13.50 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)to 36.50 cm H2O.Spearman correlation analysis showed that FPP was positively correlated with the Metavir staging of liver fibrosis(rs=0.685，P＜0.001).Spearman correlation analysis showed that LF index，APRI and FIB－4 index were positively correlated with FPP(r=0.596，P＜0.001; r=0.633，P＜0.001;r=0.696，P＜0.001).Linear combination of the RTE and serological indicators could predict FPP as follow:FPP=9.275+2.992×LF index+1.064×APRI+1.605×FIB－4 index，r=0.749，P＜0.001.Conclusion RTE，APRI and FIB－4 index can not only evaluate the staging of liver fibrosis but also evaluate portal venous pressure.

Liver cirrhosis;Elasticity imaging techniques;Portal pressure;Aspartate aminotransferases

R 657.31

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.30.026

2015－06－01;

2015－08－14)

(本文編輯:陳素芳)

國家自然科學基金資助項目(81360076);科技援疆專項(2014AB051);石河子大學科學技術研究發展計劃(2014ZRKXYQ21)

832000新疆石河子市，石河子大學醫學院第一附屬醫院肝膽外科(豐錦春，張示杰，吳向未，楊宏強，孫紅，彭心宇)，超聲科(李軍，王甲嘉，杜婷婷)，消化內科(徐麗紅)，感染科(朱慶峰)，病理科(趙瑾)

彭心宇，832000新疆石河子市，石河子大學醫學院第一附屬醫院肝膽外科;E－mail:pengxinyu2000@sina.com