類風濕關節炎靜息態功能磁共振研究

冉淑華，鄒慶華，張會平，黎海濤，方勇飛

·中樞神經影像學·

類風濕關節炎靜息態功能磁共振研究

冉淑華，鄒慶華，張會平，黎海濤，方勇飛

目的：探討類風濕關節炎（RA）患者靜息態下局部腦區的自發神經活動。方法：利用3．0T磁共振掃描儀采集年齡、性別及受教育程度相匹配的35例RA患者（RA組）和35例正常對照者（NC組）靜息態功能磁共振（rs－fMRI）數據，應用低頻振幅（ALFF）方法分析、比較兩組受試者大腦自發活動的差異。結果：與正常對照組相比，RA患者ALFF值增高區位于雙側前扣帶膝下部、雙內側眶額皮層以及雙側島葉，ALFF值降低區主要位于雙側距狀回、右舌回、右楔葉、左枕中回（P＜0．05，AlphaSim校正）。結論：RA患者靜息態下神經活動存在異常，增高區可能反映與疾病相關的運動決策功能改變，功能降低區可能反映視覺功能改變。

關節炎，類風濕；磁共振成像；診斷

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的慢性自身免疫性疾病，患病率約為1%，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一［1］。RA可引起多系統損害，還可誘發神經疾病，關于RA中樞神經系統的研究既往大多局限于合并腦膜炎、腦血管炎等方面，還缺乏對RA引起的中樞神經系統病變的研究。美國有研究認為RA患者存在認知功能障礙的比例達31%［2］，另有研究表明腦損害早期標志物S100蛋白較正常水平高［3］，提示RA可能累及中樞神經系統。功能磁共振（functional MRI，fMRI）因其具有無創、無輻射、分辨力高、可重復操作等優點，目前已廣泛應用于神經精神疾病、認知科學等領域。靜息態成像（reststate functional MRI，rs－fMRI）是近年來新發展起來的一種MRI技術，而低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）就是其中一種常用的方法。近年來，rs－fMRI也逐漸應用于風濕免疫性疾病的研究［4］，但是對RA的研究鮮有報道，既往有研究報道RA存在腦結構方面的改變［5］，而RA是否存在腦功能方面的改變還值得探討，因此本研究擬采用ALFF方法探討RA患者在靜息態下是否存在腦功能改變，旨在為RA是否累及中樞神經系統提供影像學依據。

材料與方法

1．研究對象

本研究納入本院風濕免疫科住院的35例RA患者（RA組），納入標準：①符合2010年EULAR／ACR類風濕關節炎分類標準；②年齡18～50歲。排除標準：①常規MRI檢查有實質性病變者；②有重大軀體疾病（如肝病、糖尿病、癲癇等）者；③有腦外傷史、精神疾病史、酒精和藥物依賴史；④有MRI檢查禁忌者。由于抑郁、焦慮可能導致腦功能改變，因此本研究排除了焦慮和抑郁患者。抑郁自評量表評分（self－rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表評分（self－rating anxiety scale，SAS）是評價患者抑郁、焦慮癥狀的常用心理學評分量表，較廣泛應用于臨床和科研中，SDS＜53、SAS＜50被視為正常。本研究同時納入35例健康受試者作為對照組，所有受試者均為右利手、智力正常，能配合檢查并簽署知情同意書。

對所有RA患者使用數字疼痛量表（numerical rating scale，NRS）、蒙特爾認知評分量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）進行評估，并對RA疾病活動性進行評分（diseases activity score 28，DSA28）。

2．檢查方法

fMRI檢查采用西門子3．0T磁共振成像系統，標準正交頭顱線圈，使用專用無磁耳機、橡皮耳塞降低噪聲，海綿墊固定頭部。詳細告知受試者實驗流程及注意事項，同時關閉檢查室及核磁體腔內燈光。行常規T1WI及T2WI掃描，以排除器質性病變，fMRI檢查采用平面回波成像序列，軸面掃描，共36層，240個時間點，TR 2000ms，TE 30ms，翻轉角90°，視野192mm×192mm，矩陣64×64，體素大小3mm× 3mm×3mm。

3．數據預處理

數據處理和分析基于Matlab2011b平臺，采用SPM8、REST、DPARSF等軟件完成。主要步驟如下：剔除前10個掃描時間點，時間層校正，頭動校正，空間標準化，空間平滑（高斯核8mm×8mm×8mm），去除線性漂移和提取低頻濾波（頻段0．01～0．08Hz），最后將各體素的ALFF值除以全腦平均ALFF值，得到標準化后的ALFF值并行統計分析，去除頭動參數、腦白質和腦脊液等協變量的影響，ALFF具體計算原理和方法與相關文獻［6］一致。

4．統計學處理

fMRI數據利用REST自帶統計分析軟件對RA組和正常對照組（normal controls，NC）組行雙樣本t檢驗，經AlphaSim校正（簇＞74個體素），得到RA組與NC組ALFF值差異有統計學意義的腦區，再將RA組差異腦區的ALFF值與病程、NRS、DSA28、MoCA行Pearson相關分析。以P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

1．基本臨床信息

兩組在年齡、性別、受教育程度、MoCA上差異均無統計學意義（P＞0．05，表1）。

2．ALFF結果比較

圖1 RA組較NC組ALFF值顯著增高腦區（紅色區域），圖像下方數字為層面位置，圖像右側為T值的色度條（經AlphaSim校正，P＜0．05）。

RA組較NC組ALFF值增高區域：雙側前扣帶膝下部、雙內側眶額皮層和雙側島葉（表2，圖1）。ALFF值RA組較NC組降低區域：雙側距狀回、右舌回、右楔葉、左枕中回（表3，圖2）；RA組差異腦區ALFF值與臨床相關指標及認知評分未見顯著相關性（P＞0．05）。

表1 RA組和NC組臨床信息比較

表2 RA組較NC組ALFF值增高腦區

表3 RA組較NC組ALFF值減低腦區

圖2 RA組較NC組ALFF值顯著降低腦區（藍色區域），圖像下方數字為層面位置，圖像右側為T值的色度條（經AlphaSim校正，P＜0．05）。

討 論

本研究發現RA組較NC組ALFF值增高區為前扣帶膝下部（subgenual cingulate，sACC）、內側眶額皮層（medial orbitofrontal cortex，mOFC）及雙側島葉，而sACC和內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，MPFC）均屬腹內側前額葉（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）。

VMPFC主要與情緒、決策相關，有感知刺激的情感和社會意義表象的功能，其對情緒和行為的調控較為靈活［7－8］。對于VMPFC的研究，Damasio提出“軀體標記假說”，認為有意義的情緒識別可以產生軀體反應，并產生軀體反應的中樞表象，指導決策的實施，引導決策向著有利于個體的方向發展，VMPFC參與了這一過程。大量研究表明VMPFC損害的患者將不能產生和有效使用軀體標記，失去了從以往錯誤決策經驗中學習的能力，并做出更多不利自身的選擇，而相關執行、感知、記憶等神經心理學指標并無異常［7］，這表明VMPFC在連接既往經驗學習和正確決策的執行方面起著關鍵作用［9］。因此，我們推測RA患者腹內側前額葉ALFF值增高可能是為了引導機體向著有利于自身的方向發展，表現為RA患者運動減少以減輕疼痛；也說明了機體從以往的疼痛經驗中學習的能力沒有受到損害，進一步證實了RA患者腹內側前額葉ALFF值增高是機體的一種代償。也有研究發現，眶額皮層近中部連接島葉的情緒處理過程和背外側前額葉的記憶提取過程，而前扣帶則負責決策的執行［10］，本研究也發現雙側島葉ALFF值增高。Killgore等［11］研究認為前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）在偵測識別意識閾值以下的情緒信息方面起重要作用。Ito等［12］研究發現ACC特別是右側參與行為監控、抑制和克服不適當反應、降低沖突，并將信息提供給眶額皮層及其他執行腦區。因此，腹內側前額葉ALFF值增高也可能提示機體對疼痛引起的情緒變化的偵測能力，提取對疼痛體驗記憶的能力以及運動執行能力增強，以使機體快速產生回避反應以減少運動，進而減輕疼痛。

ALFF值降低區位于距狀回、右舌回、楔葉、左枕中回，位于BA17、BA18區，這些區域被認為是視覺處理區域，研究表明RA患者繼發干燥綜合癥的比例為24．3%［13］；另有研究發現參與實驗的75人中38．7%存在視力障礙，70．7%的參與者有干眼癥狀［14］，本研究沒有發現繼發干燥綜合癥者，少數患者有視力下降、眼干眼澀癥狀，但由于缺乏客觀的檢查指標，因此以上改變是否反應視覺方面異常有待進一步明確。

疼痛及疼痛導致的運動減少是RA患者最突出的臨床癥狀之一，而RA患者的疼痛幾乎伴隨疾病的整個過程。有研究者認為，疼痛的一個重要特征是對傷害性刺激的中樞敏化，使疼痛的閾值降低或對疼痛的響應增強［15］。本研究疼痛評分量表（NRS）與差異腦區未觀察到相關性，NRS是患者自身對疼痛體驗評分，易受患者性格、敏感性、情緒等方面的影響，這可能是其影響因素。另外，DSA28、MoCA、病程與差異腦區的ALFF值亦未觀察到顯著相關性，可能受實驗樣本量較小、患者病程長短不一、疾病表現形式各異影響。

綜上所述，本研究對類風濕關節炎患者靜息態下局部腦區的自發神經活動情況進行了初步探討，發現類風濕關節炎患者靜息狀態下自發腦活動存在異常，其中功能增強區域可能反映疾病相關的運動決策功能的改變，而功能降低區可能與視覺方面有關。由于類風濕關節炎病因未明、發病機理復雜，其對中樞神經系統的影響仍不清，本研究僅從功能影像學方面就RA患者腦區神經活動情況進行了探討，樣本量相對不足，存在一定局限性，仍需神經病理等方面的進一步研究。

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Study of resting－state functional MRI in patients with rheumatoid arthritis

RAN Shu－hua，ZOU Qing－hua，ZHANG Hui－ping，et al．Department of Radiology，Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，P．R．China

Objective：To study the spontaneous neural activity in local cerebral regions during resting state in patients with rheumatoid arthritis．Methods3．0TMRI was used for data acquisition．fMRI data were acquired during resting state in 35patients with rheumatoid arthritis（RA group）and 35heatlhy controls（NC group）matched at age，gender and education level，The discrepancies of spontaneous neural activity between the two groups were compared and analyzed using amplitude of low frequency fluctuation（ALFF）．Results：Compared with NC group，the value of ALFF in RA group was significantly increased in bilateral subgenual cingulate，bilateral medial orbitofrontal cortex and bilateral insula，the value of ALFF was decreased mainly located in bilateral calcarine gyrus，right lingual gyrus，right cuneus and left middle occipital gyrus（P＜0．05，AlphaSim corrected）．Conclusion：Abnormal brain activity exists in RA patients during resting state，the increased regions might response to the changes of decision－making function on movement related to the disease，the decreased regions might reflect the changes of visual function．

Arthritis，rheumatoid；Magnetic resonance imaging；Diagnosis

R684．3；R445．2

A

1000－0313（2015）01－0017－04

10．13609／j．cnki．1000－0313．2015．01．006

2014－09－29

2014－12－04）

400038 重慶，第三軍醫大學西南醫院放射科（冉淑華、張會平、黎海濤），風濕免疫科（鄒慶華、方勇飛）

冉淑華（1987－），女，重慶人，碩士，主要從事磁共振功能成像研究工作。

黎海濤，E－mail：liihait＠163．com

國家自然科學基金（81373180）