從肝脾論治糖尿病合并抑郁癥的研究進展

華元鑫+崔云竹

【摘 要】 糖尿病患者抑郁癥的患病率顯著高于非糖尿病人群，而抑郁、焦慮等負面情緒又可加重糖尿病的病情。目前，現代醫學對于本病的治療多應用抗抑郁藥物，但因其起效較慢、副作用大、價格昂貴、患者依從性差而難以取得滿意療效。《靈樞·五變》有載：“五藏皆柔弱者，善病消癉”，肝郁脾虛者氣機不利，運化無權，易發為消渴；而消渴患者病久體虛，七情不暢，又可化生郁證。故調理肝脾是治消渴之要，也是治郁證之道，故糖尿病合并抑郁證的患者，理當從肝脾論治。

【關鍵詞】 糖尿病合并抑郁；消渴；郁證；研究進展

【中圖分類號】R255-4 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）18-0027-02

糖尿病和抑郁癥之間可能存在雙向的因果關系，糖尿病患者抑郁癥的患病率顯著高于非糖尿病人群，而抑郁、焦慮等負面情緒又可加重糖尿病的病情[1]。目前，現代醫學對于本病的治療多應用抗抑郁藥物，但因其起效較慢、副作用大、價格昂貴、患者依從性差而難以取得滿意療效。中醫認為，糖尿病合并抑郁癥屬于中醫學“消渴”、“郁證”范疇，從中醫藥的角度對糖尿病合并抑郁癥進行研究具有重要的臨床意義。

《靈樞·五變》有載：“五藏皆柔弱者，善病消癉”，肝郁脾虛者氣機不利，運化無權，易發為消渴；而消渴患者病久體虛，七情不暢，又可化生郁證。正如清·蔣發《神醫匯編·內科郁》所論：“大凡六郁之病，皆本于肝脾兩經”，調理肝脾是治消渴之要，也是治郁證之道，故糖尿病合并抑郁證的患者，理當從肝脾論治。

1 從肝論治

《內經》記載：“肝脆則善病消癉易傷”，可見消渴之為病，與肝息息相關。陳修園認為：“一身中惟肝火最橫，燔灼無忌，耗傷津液，而為消渴也”。鄭欽安指出：“消渴生于厥陰風木之氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴諸癥[2]。”當下同樣不乏研究認為肝郁是導致糖尿病的重要病機，而在郁證的病機中，肝郁又作為主要因素占據了一席之地。肝主疏泄，調暢情志，肝的疏泄功能減退，則肝氣郁結，心情易于抑郁，稍受刺激，即沸郁難解，致生郁證。清·周學海云：“醫者善調肝，乃善治百病”[3]，故明清醫家黃元御、鄭欽安、王旭高、費伯雄等對此則有發揮[4]，主張治療糖尿病合并抑郁癥者，首當從肝論治。

1-1 肝郁氣滯 糖尿病難以治愈，又須長期服用或注射藥物治療，為患者帶來巨大的經濟壓力和生活負擔，患病日久情志不遂，七情所傷，終致肝失調達，氣失疏泄，而致肝氣郁結，肝郁氣滯而罹郁證。臨床可見消渴兼見精神抑郁、情緒不寧、脘悶噯氣、大便不調、苔薄膩、脈弦等癥。清·李用粹《證治匯補·郁證》中提出：“郁證雖多，皆因氣不周流，法當順氣為先”，明確指出治當疏肝解郁，理氣和中，調暢氣機。楊燕靈[5]在臨床診療中柴胡疏肝散加味治療肝郁氣滯型糖尿病合并抑郁癥患者，40例患者中顯效10例，有效28例，無效2例，治療總有效率達到95%，取得較好的臨床療效。方中柴胡樞轉氣機，透解郁熱，為主藥；香附、芍藥助柴胡疏肝解郁，枳殼、陳皮行氣導滯，共為方中輔藥；川芎行氣活血，為“血中氣藥”，為佐藥；炙甘草調中，為使藥。臨床上再根據不同的兼證辯證論治加減用藥，可使肝氣調達，經絡通暢，脾胃和調，對抑郁癥表現的相關癥狀起到很好的治療作用。同時，由于脾胃和調，氣機通暢，對患者的血糖、血脂等相關指標也起到了很好的調節作用。張其蘭等[6]指出青壯年糖尿病合并抑郁癥該年齡層郁癥病機主要為肝氣郁滯，針對肝郁氣滯的特點，治療原則重在疏肝解郁，調理氣機，予柴胡疏肝散加越鞠丸治療療效明顯。

現代藥理研究亦表明，柴胡疏肝散等藥物能在不明顯影響小鼠自主活動狀態的前提下，明顯縮短懸尾及強迫游泳實驗中小鼠的不動時間，能對抗群居實驗所引起的沖突態勢，改善抑郁焦慮狀態[7]；董麗艷等[8]在其相關實驗中發現，柴胡疏肝散具有抑制大鼠肝臟和脂肪組織IKK-β的表達，從而改善患者的胰島素抵抗。

1-2 肝郁化火 郁證多起于郁怒傷肝，肝氣郁結，日久化熱而為病，如素患消渴，陰虛燥熱，日久沸郁更盛，正如《丹溪心法》中說：“熱郁者，瞀悶，小便赤，脈沉數”。另有葉天士《臨證指南醫案·三消》云：“心境愁郁，內火自燃，乃消渴大病。”可見郁證火盛，又可反過來加重消渴病情。故治療時務須以疏肝解郁、清肝瀉火為要，以改善肝郁化火證患者情緒急躁易怒、胸脅脹滿、口苦而干、舌紅苔黃、脈弦數等癥。孫智霞[9]在常規應用氟西汀膠囊治療糖尿病合并抑郁癥的基礎上，加用丹梔逍遙散行清肝解郁治療，明顯改善患者抑郁、失眠等軀體癥狀，從而有利于血糖的控制，療效明顯優于單純應用西藥治療。郭世勛等[10]以丹梔逍遙散酌加生津、安神之藥，治療消渴合并郁證患者證屬肝郁氣結、化火傷津者，常收顯著療效。張萌[11]對102例具有肝郁化火癥候特點的糖尿病合并抑郁癥患者應用丹梔逍遙散加味治療，其治療組患者抑郁量表評分及血糖水平均較治療前有顯著降低，對焦慮抑郁、失眠倦怠等癥的改善有明顯療效。徐志偉等[12]通過設計小鼠自主活動、懸尾實驗及強迫游泳等方法明確了丹梔逍遙散具有顯著的抗抑郁作用；王曉敏等[13]則認為丹梔逍遙散治療糖尿病合并抑郁癥的機制可能與糾正紊亂HPA軸和提高肝組織IR、IRS-1的基因表達從而改善胰島素的信號傳導有關。

1-3 肝腎陰虛 消渴之病機主要在于陰津虧損，燥熱偏盛，而以陰虛為本。病久真陰耗傷，損及肝陰，肝失所養，氣血失和，藏瀉失司，肝氣滯而不舒遂成郁證，郁證日久又可化熱傷陰，致消渴、郁證互為因果，病勢愈重。故證屬肝腎陰虛的患者，多伴有郁郁寡歡、急躁易怒、頭痛面赤、目眩耳鳴、舌紅少苔、脈弦細等癥。治當滋陰疏肝，養精補腎，宜選用一貫煎、滋水清肝飲等方藥臨證加減。梅海云[14]以滋養肝腎陰血為主，兼以疏達肝氣為法運用一貫煎加減治療糖尿病合并焦慮抑郁情緒，其治療組患者空腹、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白及抑郁量表評分均明顯優于僅應用谷維素治療的對照組。趙成梅[15]采用一貫煎加味治療糖尿病合并抑郁癥患者，2個療程過后治療組30例患者中，顯效14例，有效13例，無效3例，總有效率高達90%，而對照組總有效率僅為66-7%。有實驗研究顯示，一貫煎等滋肝養陰藥物可以通過降低IL-6、提高PI3K水平降低2型糖尿病大鼠的血糖水平[16]，且能從基因水平影響5-HTRlA mRNA轉錄功能，從而發揮其抗抑郁作用[17]。

2 從脾論治

熊曼琪等[18]認為脾虛是消渴病的重要病機，脾的運化功能失調，不能正常運化和布散水谷精微，水谷郁積化熱生痰，灼傷津液，發為消渴。而脾主運化，在志為思，脾失健運，不能消磨水谷，必致食積不消，而成食郁；不能運化水濕，水濕內停，凝為痰飲，則成痰郁。糖尿病抑郁癥常出現情緒低落，腹滿而吐，食不下等癥候，歸屬于太陰病，亦是在脾[19]。糖尿病合并抑郁癥與中醫脾功能失調密切相關。清·馮兆張《馮氏錦囊秘錄·雜癥》云：“又郁病多在中焦。中焦脾胃也，水谷之海，五臟六腑之主，四臟一有不平，則中氣不得其和而先郁矣。”明確指出了濕阻中焦，因病致郁的病機。故糖尿病合并抑郁癥的患者，病位以肝為標，終究以脾為本，治病求本，當從脾論治。

2-1 脾虛痰阻 消渴患者，多嗜食肥甘厚味，易生痰濕，兼之久病脾虛，難以正常運化水濕，更助痰邪積聚，使痰濁內阻，久而化熱，灼耗陰液，而成消渴；消渴病久，痰阻愈盛，內溢臟腑，外注四肢，上擾清竅，困擾心神，終至痰氣交阻而成郁證。臨床常在消渴癥狀之外兼見郁郁憂思、形肥胖、體倦怠、頭昏蒙、苔白膩、脈滑等癥。故臨證當治法以調補脾胃、化痰開郁為要，使脾胃調和、痰濕不生。周帆等[20]治療糖尿病合并抑郁癥從脾失健運、痰濁內阻角度入手，以平胃散加減，使脾氣得健、水液得運、痰濁無以內生而奏降糖消郁之功，臨床應用頗見顯效。孫炳昌等[21]在西醫治療的基礎上應用健脾解郁中藥湯劑治療糖尿病合并抑郁癥患者32例（組方：黨參、白術、茯苓、山藥、木香、葛根、柴胡、香附、陳皮、川芎、芍藥、合歡皮），其治療組有效率達到90-1%，明顯高于對照組的72-2%。

關于各類健脾化糖中藥降糖解郁作用的相關研究十分多樣，如李奕祺等[22]認為四君子湯可增加抑郁模型大鼠體重，提高SOD、MDA，降低IL-1、IL-6水平從而發揮治療抑郁的目的，其療效可能優于解百優及柴胡疏肝散；李月碧等[23]則通過實驗證明黃連溫膽湯可以增加2型糖尿病大鼠的胰島素敏感性，改善其糖脂代謝紊亂，從而降低血糖水平，并延緩其他并發癥的發生發展。

2-2 心脾兩虛 李東垣《脾胃論》曰：“凡怒、忿、悲、思、恐、懼，皆損元氣……善治斯疾者，惟在調和脾胃，使心無凝滯……則慧然如無病矣，蓋胃中元氣得舒伸故也。”可見但凡七情所傷，不外心脾。蓋消渴患者病勢遷延纏綿，愁思沸郁，過則傷脾，脾氣虧虛，生血乏源，又致心血不足，故消渴之外常見失眠多夢、多思善疑、心虛膽怯、舌淡苔白、脈細等癥。治宜健脾養心、補益氣血。程成[24]對證屬心脾兩虛的糖尿病合并抑郁癥患者予以歸脾湯施治：黨參、黃芪、茯神、酸棗仁各20g，遠志、當歸、木香、龍眼肉各15g，炙甘草5g，生姜、甘草各3g，益氣健脾、補心安神為主，收到理想的治療效果。黨亞梅等[25]以歸脾湯加減化裁為“調氣運脾湯”治療60例糖尿病合并抑郁癥患者，8周治療后應用歸脾湯加減的治療組漢密爾頓抑郁量表評分明顯高于應用阿普唑侖的對照組，治療總有效率達到84-4%，療效顯著。

諸多實驗數據表明[26-27]，歸脾湯可以通過提高模型大鼠腦內5-HT水平、減輕海馬損傷、維持正常的皮質酮、雌二醇分泌等機制實現抗抑郁作用，從而改善糖尿病合并抑郁癥狀。

3 結語

郁證之為病雖如朱丹溪所論有氣、血、痰、濕、食、火等六因，然病由消渴者，其病理癥結，總不外消渴日久，氣血失和，氣機失調所致。而肝主升發，主疏泄，能調暢氣機，脾主運化，是氣機升降之樞紐。肝脾對氣機的調節功能又相須相因，肝氣失疏則可橫逆而犯脾胃，脾氣失和也可“土壅木抑”而乘肝膽。糖尿病合并抑郁癥的患者，多因肝失疏泄、脾失運化所致，肝脾的病變貫穿整個病程始終，故調理肝脾是治療糖尿病合并抑郁癥的大法。縱然目前仍存在有相關藥理藥效研究不足、中醫癥候分類、評分體系不夠完善等問題，但諸多古今醫家或學者的臨床實踐及研究表明，從肝脾論治糖尿病合并抑郁癥患者能夠有效指導臨床治療，具有明顯療效，對糖尿病合并抑郁癥這一常見并發癥拓展了新的診療思路。

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（收稿日期：2015-06-08）