骨轉換標志物在慢性腎臟病患者骨營養不良中的臨床意義

毛根珍　胡妍芳

骨轉換標志物在慢性腎臟病患者骨營養不良中的臨床意義

毛根珍胡妍芳

目的 觀察骨轉換標志物對慢性腎臟病患者并發骨營養不良的早期診斷價值。方法 分別檢測78例慢性腎臟病患者和46例健康成人血清中骨轉換標志物總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（TPINP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTx）、完整甲狀旁腺素（iPTH）及血清1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］水平，并比較其差異性。結果 慢性腎臟病并發骨營養不良患者血清TPINP、β-CTx及iPTH水平均顯著高于正常對照組（P均＜0.01），而血清1，25-（OH）2D3水平則顯著低于對照組（P＜0.01）。結論 對慢性腎臟病患者定期進行骨轉換標志物監測，有助于腎性骨營養不良的早期診斷。

骨轉換標志物 慢性腎臟病 腎性骨營養不良

臨床研究表明，慢性腎臟病（Chronic Kidney Diseases，CKD）患者普遍會并發不同程度的礦物質和骨骼代謝異常，并且該代謝異常已成為影響患者生活、生存質量的重要因素之一［1］。如何通過非侵入性的檢測指標對CKD患者骨營養不良進行既方便又快捷的早期診斷，對提高患者生活質量和生存率具有重要意義。作者擬通過骨轉換標志物的檢測，探討其在腎性骨營養不良診斷中的價值，現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 收集2013年5月至2014年2月在本院腎內科病房住院的CKD患者78例，男35例，女43例，平均年齡（52.97±13.58）歲。其中原發病為慢性小球腎炎25例，慢性腎盂腎炎19例，腎病綜合征9例，糖尿病腎病16例，狼瘡腎炎3例，多囊腎6例。另收集同一時期在本院體檢中心進行體檢的61例健康人員為對照組［1］，其中男29例，女32例，平均年齡（49.36±11.82）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），且兩組中的女性均挑選絕經前女性作為觀察對象，以此排除絕經后女性TPINP和β-CTx生理性增高的可能性。其他排除標準：骨腫瘤者，晚期良、惡性腫瘤者，嚴重血液系統疾病者（如白血病、淋巴瘤等），嚴重肝膽疾病者等。

1.2診斷標準 慢性腎臟病及其并發骨營養不良的診斷嚴格按照中華醫學會腎臟病學分會2009年頒發的《臨床診療指南·腎臟病學分冊》執行。

1.3方法 采集受試對象空腹靜脈血3ml于含分離膠的真空干燥采血管中，室溫靜置30min，以3000r/min，離心5min，取血清進行檢測。其中TPINP、β-CTx和1，25-（OH）2D3采用德國羅氏公司Cobase 411電化學發光分析儀及其配套試劑進行檢測。iPTH采用Beckman Coulter公司Unix cell DXI800化學發光分析儀及其配套試劑進行檢測。

1.4統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

與正常對照組比較，CKD組的TPINP、β-CTx及iPTH均高于正常對照組，其差異有統計學意義（t=7.749、3.186、11.636，P均＜0.01）；血清1，25-（OH）2D3水平低于正常對照組，其差異亦有統計學意義（t=10.489，P＜0.01），見表1。

表1　正常對照組與CKD組骨代謝指標比較（x±s）

3　討論

CKD是絕大多數的腎臟疾病（如腎小球腎炎、腎盂腎炎、狼瘡腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、高血壓腎病、多囊腎腎病等）的臨床統稱。雖然本病是一個緩慢發展相對良性的疾病，但若未能及時有效診治均可導致病情惡化，隨著病程遷延發展成為慢性腎功能不全、腎衰竭，最終形成尿毒癥。CKD易伴有腎性骨營養不良，其發病機制尚不清楚［2］。在臨床上常見的癥狀主要有低鈣血癥、高磷血癥、1，25-（OH）2D3水平降低，甲狀旁腺激素升高以及繼發性的甲狀旁腺功能亢進。若疾病進一步發展，常可造成血管和軟組織鈣化，以及其他多系統的病變，因此成為影響CKD患者生活質量和生存水平的重要因素［3，4］。因此，如何盡可能早期對腎性骨營養不良給予明確診斷，對骨損害的早期預防和治療具有重要意義。目前，判斷骨營養不良的“金標準”仍然是骨活檢，但是骨活檢檢查一次僅能對一個部位的骨變化進行觀察，不僅容易漏檢，對于骨營養不良的整體變化亦難以進行系統觀察和連續性監控，同時骨活檢亦是一種侵入性操作，對患者具有一定的組織損傷，在臨床診療過程中常不便于常規開展［5］。因此，如何通過非侵入性的檢測指標對CKD患者骨營養不良進行既方便又快捷的連續監測對CKD患者早期診斷和防治骨損傷具有重要意義。

隨著研究的深入，骨轉化生物標志物TPINP和β-CTx逐漸進入人們的視野。本文結果顯示在CKD患者中TPINP和β-CTx濃度明顯升高，說明CKD患者溶骨和破骨活動增強，骨營養存在不良現象。文獻說明，骨基質的有形成分中，Ⅰ型膠原的含量＞90%。纖維母細胞和成骨細胞先合成Ⅰ型膠原前肽，后者繼續形成Ⅰ型膠原。Ⅰ型膠原前肽氨基末端延長肽鏈即為PINP。該肽鏈在前膠原轉化為膠原的過程中會被蛋白酶特異性地切割，當成熟的膠原形成后會沉積于骨基質中。PINP反映的是Ⅰ型膠原的沉積情況，因而作為一項骨形成的標志物［6］。Ⅰ型膠原是骨組織細胞外基質的主要組成成分，其羧基端降解產物β-CTx為8個氨基酸的小分子多肽。作為重要的骨轉移或骨吸收的指標，血清β-CTx在一系列的骨代謝疾病或骨轉移疾病的診斷和療效評價中具有重要的地位［7］。

甲狀旁腺激素（PTH）是有甲狀旁腺的主細胞合成的含115個氨基酸最后裂解成84個氨基酸的直肽鏈類激素，是調節體內鈣、磷代謝的主要激素。與骨代謝相關的PTH研究主要采用的是完整型PTH（iPTH）。研究顯示，血清iPTH濃度升高是腎功能衰竭時骨吸收增強以及礦化缺陷的常見原因［8］。本資料數據觀察發現CKD患者的血清iPTH濃度明顯高于健康對照人群。CKD患者1，25-（OH）2D3較健康人群明顯降低，這可能是因為隨著病情的進展，腎功能的損害使1α-羥化酶缺乏，繼而引起1，25-（OH）2D3水平降低的緣故。首先，隨著CKD患者1，25-（OH）2D3水平的降低，靶器官對其的效應性產生抵抗，又可以使腸道對鈣的吸收減少，所以CKD患者腎性骨營養不良發生時，臨床上常可表現為血清Ca2+水平降低。而Ca2+水平降低又刺激iPTH分泌增加，從而激活破骨細胞動員骨鈣，促使骨轉換明顯加快，又表現為骨轉換標志物TPINP和β-CTx血清水平顯著升高。其次，CKD患者隨著腎功能的損害，由腎排磷能力降低引起的磷酸鹽潴留和血磷升高可進一步抑制1，25-（OH）2D3的合成，從而減少腸道鈣吸收和骨鈣轉運，亦可導致血清Ca2+濃度降低，進一步刺激甲狀旁腺主細胞分泌iPTH，造成機體鈣磷代謝紊亂。

總之，對CKD患者，尤其是伴腎性骨代謝異常的患者定期進行血清骨轉化標志物TPINP和β-CTx水平的監測，以及血清1，25-（OH）2D3濃度的監測，對于CKD患者骨營養不良的早期發現和調整用藥，以及全面評價臨床表現和治療效果具有重要意義。本文初步探討了骨轉換生物學指標在CKD患者腎性骨營養不良中的應用價值，與萬仁明等［8］的前期研究結果符合，未來，仍期待進一步的臨床驗證和其他前瞻性研究來充分證實。

1 Ho LT，Sprague SM.Women and CKD-mineral and bone disorder.Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（5）：423～426.

2 Christov M，Pereira R，Wesseling-Perry K.Bone biopsy in renal osteodystrophy： continued insights into a complex disease.Curr Opin Nephrol Hypertens， 2013，22（2）：210～215.

3 London GM，Marchais SJ，Guerin AP，et al.Arteriosclerosis，vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia.Curr Opin Nephrol Hypertens，2005，14（6）：525～531.

4 Fang Y， Ginsberg C， Sugatani T，et al.Early chronic kidney diseasemineral bone disorder stimulates vascular calcification.Kidney Int，2014，85（1）：142～150.

5 Moorthi RN， Moe SM.Recent advances in the noninvasive diagnosis of renal osteodystrophy.Kidney Int，2013，84（5）：886～894.

6 Orum O，Hansen M，Jensen CH，et al. Procollagen type Ⅰ collagen metabolism：ELISA development，reference interval，and hypovitaminosis D induced hyperparathyroidism. Bone，1996，19（2）：157～163.

7 Herrmann M，Seibel M. The amino and carboxyterminal crosslinked telopeptides of collagen typeⅠ，NTX-Ⅰand CTX-Ⅰ：a comparative review.Clinical Chimica Acta，2008，393（2）：57～75.

8 萬仁明，薄靜莉，欒玉芬，等.骨轉換生化標志物在慢性腎臟病患者中的臨床應用價值.放射免疫學雜志，2012，25（2）：184～185.

Objective To investigate the value of application of biochemical marker of bone turnover in the early diagnosis of renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease. Methods A total cases of 78 patients with chronic kidney disease and 46 healthy peoples were included in this study.The serum levels of total procollagen typeⅠamino-terminal propeptide（TPINP），β-isomerized carboxyterminal propeptide（β-CTx），intact parathyroid hormone（iPTH），and serum 1，25-dihydroxyvitamin D3［1，25-（OH）2D3］ were measured，then the difference among them was be compared. Results The serum levels of TPINP，β-CTx and iPTH in the patients with CKD group was signifi cantly higher then the healthy subjects（均P＜0.01），the serum 1，25-（OH）2D3 level in the CKD group was signifi cantly decreased compared with that in the control（P＜0.01）.Conclusion The application of periodic monitor the bone turnover markers were useful for the early diagnosis of renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease.

Bone turnover markers Chronic kidney disease Renal osteodystrophy

323000 浙江省麗水市中醫院檢驗科