血清VEGF、MMP-9、OPN檢驗(yàn)對(duì)肝癌治療效果的評(píng)價(jià)分析

胡 影　張新房

（淄博市桓臺(tái)縣人民醫(yī)院輸血科，山東 淄博 256400）

血清VEGF、MMP-9、OPN檢驗(yàn)對(duì)肝癌治療效果的評(píng)價(jià)分析

胡 影張新房

（淄博市桓臺(tái)縣人民醫(yī)院輸血科，山東 淄博 256400）

血清檢驗(yàn)；肝癌；治療效果；評(píng)價(jià)分析

2012年1月至2014年12月我院采用TACE聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療原發(fā)性肝癌（HCC），在觀察短期療效的同時(shí)，檢測(cè)治療前后血清VEGF、MMP-9、OPN的變化，探討血清VEGF、MMP-9、OPN的變化對(duì)TACE聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療HCC的診斷價(jià)值，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象：選取我院收治的原發(fā)性肝癌患者100例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各50例。兩組的基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽訂知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT或B超引導(dǎo)下穿刺活檢病理證實(shí)或經(jīng)ESAL標(biāo)準(zhǔn)（兩種影像學(xué)檢查證實(shí)為直徑2 cm以上的富血供病灶或一種影像學(xué)檢查證實(shí)富血供病變并且AFP＞400 μg/L）診斷為肝細(xì)胞癌，手術(shù)無(wú)法切除者；②18歲＜年齡＜80歲；③肝功能Child Pugh分級(jí) A～B， 巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC） A～C期；④無(wú)TACE禁忌證，無(wú)血管內(nèi)皮抑制素使用禁忌者；⑤病變占肝臟體積＜70%，門靜脈主干通常，無(wú)膽管浸潤(rùn)者；⑥術(shù)前未接受其他抗癌治療者；⑦預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑧自愿加入本研究并簽訂知情通知書者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①Child Pugh分級(jí)C級(jí)，門脈主干完全堵塞，難治性腹水者；②合并嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾病者；③血管內(nèi)皮抑制素使用禁忌者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤正參加其他臨床研究者；⑥不能配合治療及觀察指標(biāo)檢測(cè)者。

1.2方法

1.2.1治療方法。觀察組：采用TACE聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療（商品名：恩度；生產(chǎn)企業(yè)：山東先聲麥得津生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088；規(guī)格：15毫克/支），術(shù)前給予恩度15 mg+500 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/天，連用3 d，TACE術(shù)中超選擇腫瘤供血?jiǎng)用}后先灌注3 mL的碘化油乳劑，再灌注30 mg恩度，然后再灌入剩余的碘化油乳劑，最后用Embosphere微球栓塞血管。碘化油乳劑配方為洛鉑（20～40）mg/m2+表柔比星（20～40）mg/m2+碘化油，用量根據(jù)腫瘤大小及其血供情況而定，總量不超過(guò)30 mL。對(duì)照組：采用單純的TACE治療，化療及栓塞方案同觀察組，術(shù)后常規(guī)給予保肝、護(hù)胃、水化及其他對(duì)癥處理。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT，評(píng)價(jià)栓塞效果，若發(fā)現(xiàn)腫瘤有殘余活性，則再次行TACE治療，若碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死，無(wú)新發(fā)病灶或無(wú)新進(jìn)展，則暫停TACE治療，每2個(gè)月復(fù)查CT，若腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展再行TACE治療。

表1　兩組治療前后血清MMP-9水平比較（ng/mL）

表2　兩組治療前后血清OPN水平比較（ng/mL）

1.2.2觀察指標(biāo)：觀察治療前和治療后1、3、7、15、30 d血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、骨橋蛋白（OPN）水平的變化，觀察兩組患者的腫瘤血管抑制情況、腫瘤控制情況，不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪觀察1年生存率。

1.2.2.1血液指標(biāo)檢測(cè)方法：分別于術(shù)前及術(shù)后1、3、7、15、30 d采集患者的晨起空腹肘靜脈血3 mL于促凝管內(nèi)，靜置30 min后以3000 r/min離心10 min，取上層血清，放于-80 ℃冰箱待測(cè)。采用雙位點(diǎn)夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)，血清VEGF、MMP-9、OPN水平，試劑盒均由美國(guó)R&D公司提供。

1.2.2.2腫瘤血管控制情況：治療后30 d，采用彩色多普勒能量成像技術(shù)（color power angioCPA）對(duì)腫瘤血管的增減情況進(jìn)行分級(jí)。0級(jí)：腫瘤內(nèi)無(wú)血流；Ⅰ級(jí)：腫瘤內(nèi)有1～2個(gè)點(diǎn)狀血流；Ⅱ級(jí)：腫瘤內(nèi)有3～4個(gè)點(diǎn)狀血流，1～2條血管；Ⅲ級(jí)：腫瘤內(nèi)點(diǎn)狀血流數(shù)＞4個(gè)，血管數(shù)＞2條。

1.2.2.3腫瘤控制情況：治療后30 d，采用mRECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：所有病灶消失或其功能活性完全消失；②部分緩解（PR）：病灶最大直徑縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最大直徑縮小未達(dá)到PR水平，增大未達(dá)PD水平；④疾病進(jìn)展（PD）：原位病灶最大直徑增大＞20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶或肝外轉(zhuǎn)移。有效率%（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.3統(tǒng)計(jì)方法：采用SPSS 14.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以α=0.05作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療效果比較：術(shù)后30 d，觀察組Ⅱ級(jí)以上腫瘤新生血管占20%；對(duì)照組為52%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.394，P＜0.05），說(shuō)明觀察組新生血管控制率明顯優(yōu)于對(duì)照組。觀察組和對(duì)照組的RR分別為（50% vs 40%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.073， P＞0.05）觀察組和對(duì)照組的DCR分別為（80% vs 58%），觀察組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.795，P＜0.05）。隨訪4～25個(gè)月，平均13.4個(gè)月，觀察組患者1年生存率為82%（41/50），對(duì)照組為52%（26/50），觀察組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.282，P＜0.05）。

2.2兩組治療前后血清VEGF、MMP-9、OPN水平比較：治療前兩組的血清VEGF、MMP-9、OPN水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)觀察組血清VEGF、MMP-9、OPN水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而對(duì)照組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1、2。

3　討　論

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是人體血管新生的主要調(diào)控因子，能夠特異性地作用于血管的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管的增殖與遷移，在腫瘤血管生成中起重要作用［1］。基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）是MMP家族的一個(gè)成員，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用，因此在腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視，是這個(gè)過(guò)程中主要的蛋白水解酶［2］。骨橋蛋白（OPN）是一種糖基化磷酸蛋白，它能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞趨化黏附、遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)降解［3］。本研究對(duì)照組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高，而觀察組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與臨床治療效果基本一致，說(shuō)明恩度除了有抑制腫瘤新生血管生成的作用，還可以通過(guò)抑制MMP-9、OPN等細(xì)胞因子水平，降低肝癌TACE治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，同時(shí)驗(yàn)證了VEGF、MMP-9、OPN水平對(duì)治療效果的診斷價(jià)值。本研究采用超聲技術(shù)對(duì)腫瘤血管的控制情況進(jìn)行半定量分級(jí)，結(jié)果顯示觀察組腫瘤血管控制情況明顯優(yōu)于對(duì)照組；在腫瘤應(yīng)答方面，觀察組的DCR明顯高于對(duì)照組，并且觀察組患者的1年生存率也明顯高于對(duì)照組，與VEGF、MMP-9、OPN水平的變化基本一致，這在客觀上證明了VEGF、MMP-9、OPN水平對(duì)患者從恩度的抗腫瘤血管生成作用中獲益的參考意義。

［1］Ren Z，Wang Y，Jiang W，et al.Anti-Tumor Effect of a Novel Soluble Recombinant Human Endostatin： Administered as a Single Agent or in Combination with Chemotherapy Agents in Mouse Tumor Models［J］.PLoS One，2014，9（9）：2837-2842.

［2］史傳文，劉福利.羅勒膠囊對(duì)大鼠移植性肝癌TAOE術(shù)后腫瘤組織HIF-1α和MMP及血清AFP表達(dá)的影響［J］.中華腫瘤防治雜志，2009，17（20）：1287-1291.

［3］孫靜云，徐吉敏，嚴(yán)明，等.骨橋蛋白與肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2013，16（21）：1498-1504.

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1671-8194（2015）11-0112-02