部分微量元素對基因組結構穩定性影響

李成龍，劉淑貞，周才瓊（西南大學食品科學學院，重慶400716）

部分微量元素對基因組結構穩定性影響

李成龍，劉淑貞，周才瓊*
（西南大學食品科學學院，重慶400716）

維持基因組結構穩定性是生物生存的基礎，微量元素作為人體生長發育所必需的營養成分，其攝入對于維持染色體和DNA結構的穩定具有重要的作用。本文介紹了鋅、硒、銅、鐵、鉻等微量元素對基因組結構穩定性的影響，并就微量元素對基因組結構穩定性的影響機制作了介紹。

微量元素，基因組結構穩定性，影響機制

生物體基因組隨時都會受到外界（如紫外線、輻射、化學試劑等）和生命內部（如營養成分的不平衡）帶來的威脅，這些威脅會導致DNA的損傷，而這正是癌癥、衰老、免疫缺陷以及一些退行性疾病產生的根源。但是長期以來人們對于基因突變以及基因穩定往往只考慮了外界因素，忽視了機體內部營養成分的作用。微量元素作為人體必需營養素，在生命過程中通過與蛋白質和其他有機基團結合，形成了酶、激素、維生素等生物大分子，對人體具有重要的生理生化功能［1-2］。近年來，由于微量元素缺乏或過量而引起疾病甚至癌癥的研究日益增多，微量元素也越來越受到人們的重視。微量元素通過影響各種酶系、自由基水平以及影響DNA結構等對機體產生影響。

1　幾種微量元素對基因組結構穩定性的影響

隨分子營養學的發展，微量元素對于基因組穩定性的研究越來越清晰，其對基因組結構穩定性的影響環節包括DNA復制、DNA修復和基因表達等過程，用的靶點包括染色體結構與DNA結構。

1.1鋅

鋅是維持人體健康與基因組穩定性的一種重要微量元素，在人體內分布廣泛，約2700種酶中含有鋅［3］。鋅在DNA修復、細胞增殖、分化與凋亡以及保持DNA或RNA聚合酶活性方面具有重要作用。鋅還是一些重要的抗氧化蛋白和DNA修復酶的輔助因子，如銅/鋅超氧化物歧化酶、8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）、脫嘌呤嘧啶核酸內切酶（APE）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）等［4］。

正常情況下，鋅在體內保持平衡，若鋅缺乏可能會引起細胞的凋亡，這在人血管內皮細胞、肝細胞和小鼠睪丸細胞中已經證實。鋅缺乏可通過調節p53（一種腫瘤抑制基因）蛋白來影響DNA修復。P53蛋白是一種鋅結合蛋白，許多有關細胞健康的信號向p53蛋白發送。如果這個細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動過程，導致細胞凋亡。在低水平鋅（＜4mol/L）的培養基中，p53表達水平明顯提高，高水平鋅（＞4mol/L）下，p53則不能很好地與DNA結合［5］。

鋅對基因組結構穩定性的影響部分是通過離子形式實現的，還有些部分則是由鋅指結構實現的。鋅指結構由多個半胱氨酸和組氨酸組成，通過鋅離子形成四面體結構，鋅指蛋白對基因調控起重要作用。鋅指蛋白通過與靶分子DNA、RNA、DNA-RNA的序列特異性結合，以及與自身或其他鋅指蛋白的結合，在轉錄和翻譯水平上調控基因的表達。不同的鋅指結構及其功能見表1。

PARP是DNA的一種修復酶，是細胞凋亡核心成員胱天蛋白酶（caspase）的切割底物，它在DNA損傷修復與細胞凋亡中發揮重要作用。PARP具有兩個鋅指結構F1和F2，在識別DNA損傷中發揮作用，在堿基切除修復中（BER），PARP結合于DNA單鏈斷裂處，通過其鋅指結構及與其他DNA修復因子（如DNA連接酶）的協作完成修復。通過對老年人周邊血液單核細胞的研究發現，老年人補充鋅可增強細胞PARP的活性，有利于維持基因組的穩定性和完整性［8］。除了p53和PARP以外，鋅還通過OGG1和APE等參與到DNA修復過程中。

表1　各種鋅指結構及其功能［6-7］Table 1　Structure and function of various zinc finger［6-7］

鋅還通過影響DNA聚合酶的活性來影響DNA復制。Michelsen等［9］在加鋅和不加鋅的條件下分別檢測了大鼠細胞核中DNA聚合酶的活性，發現不加鋅組顯著低于正常飼喂大鼠。向大鼠飼料中加0.01～0.02mol/L Zn2+則可使DNA聚合酶活性部分恢復。鋅還可通過影響組蛋白的代謝來影響染色體的結構，研究表明，缺鋅成人的精細胞染色質中鋅含量降低，從而降低染色質的穩定性。另外，缺鋅可使孕鼠中期染色體末端發生缺失、斷片及裂隙，使染色質呈相對濃縮型，表明鋅可穩定染色質的結構，保護細胞染色質不受其他有害因子的損傷，從而保證基因表達的順利進行。

第一次研究鋅和DNA甲基化的關系是在1985年，實驗證實了鋅缺乏時對甲基原子團的利用率減少，導致DNA和組蛋白低甲基化［10］。DNA甲基化中鋅的消耗還可使鋅依賴酶（如甲基轉移酶）的活性降低，從而造成低甲基化，降低DNA的穩定性。

大量的體外實驗表明，培養基中鋅濃度在4～16μmol/L之間時染色體與DNA的穩定性最好，但對于人體是否具有同樣的效果，仍需充分的實驗研究。鋅的攝入量，還應考慮到因個體基因型的不同所引起的鋅的代謝機制的差異。

1.2硒

硒在維持細胞活性和機體正常生理功能中發揮重要作用。硒蛋白是硒在機體內存在和發揮生物功能的主要形式，硒以硒代半胱氨酸的形式至少共價結合于25種硒蛋白中［11］，主要包括谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、脫碘酶（ID）、硒磷酸化物合成酶（SPS2）、硫氧還蛋白還原酶（TR）、硒蛋白P、硒蛋白W等。有許多硒蛋白的確切功能至今未闡明，比較明確的幾種硒蛋白如表2所示。

表2　各種硒蛋白及其功能［12-13］Table 2　Various selenoproteins and its function

硒和硒蛋白都具有抗氧化作用，可降低活性氧自由基（ROS）的生化效應。多種類型的ROS在機體內形成，可使DNA和其他生物大分子受損。高水平的ROS通過產生各種自由基（如·OH）對DNA造成損害，從而致使癌癥產生［14］。硒蛋白可清除活性氧，如GSHPx可催化H2O2轉化成為水，2GSH+H2O2...GSH-Px→GSSG+H2O。谷胱甘肽過氧化物酶還可間接作用于應激反應，如磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶（PHGPx）可通過白細胞介素-1來抑制氧化還原敏感性轉錄因子NF-κB的激活，并減少白三烯與前列腺素的生物合成，抑制COX-2的表達。

硒對于DNA或染色體損傷的保護作用在體內外實驗中均得到證實。無論是在人類乳腺癌MCF-7乳腺癌細胞培養基或小鼠纖維細胞培養基中加入一定量的硒都可保護細胞染色體免受紫外線的損害，降低紫外線引起的基因突變［15］，這種保護作用依賴于BRCA1（BREAST CANCER1），BRCA1是一種重要的抑癌蛋白，它們在細胞周期檢測點和DNA修復過程中發揮著重要作用，對于基因組穩定至關重要。

在群體實驗中硒對于DNA的保護也是有效的。Clarke等［16］通過對采集志愿者的白細胞進行單細胞凝膠電泳來研究DNA損傷。此人群中的平均血清硒水平為（97.8±16.6）ng/mL。對于低于平均值的一半群體來說，進一步降低血清硒水平與DNA損傷顯著相關，這表示這一半群體的硒攝入量只是處于DNA損傷修復所需量的邊際，因此，在此群體中補充硒有益于DNA的穩定。

Arai等［17］通過對小鼠胚胎干細胞補充與人血清硒水平相似濃度的硒發現Aebp2（抑制表觀遺傳調控因子的復合物的成分）與Pickle2（和神經系統分化有關）基因的甲基化減少。分別喂以小鼠硒不足、適宜及過量的硒發現，過量的硒使肝臟基因組DNA甲基化水平顯著降低，而p53基因的甲基化程度顯著增加。

目前的研究已證實含低水平硒的人群具有較高的患癌癥幾率，給癌癥患者每天補充200μg硒，癌癥總死亡率顯著降低，肺癌、結腸癌和前列腺癌發病率也顯著降低。日常攝入適量的硒對于疾病的預防及基因組穩定性的影響至關重要，但是硒攝入過量反而會增加基因不穩定性，引發疾病，目前硒的DRI為成年人50～70μg/d，但是有建議硒的攝入量可增加至100～200μg/d，以預防癌癥和DNA損傷，硒的安全攝入上限為400μg/d。

1.3銅

銅在體內主要以銅藍蛋白和銅酶的形式存在。銅是一些關鍵酶的輔助因子，如銅/鋅超氧化物歧化酶和血漿銅藍蛋白、酪氨酸酶、多巴胺單氧酶，大部分酶催化氧化還原反應，銅則在亞銅離子與銅離子之間轉換［18］。

一般來說銅于人體無害，銅在人體細胞和組織中的轉運與積累被嚴格控制，人體時刻維持著體內銅水平的平衡。人體內有一套復雜的轉運和調節銅的系統，其中最主要的是靠腸道的吸收和膽道的排泄來維持機體內銅的平衡。

若將細胞和組織置于過量銅環境中可使細胞膜受損和內部酶泄漏，細胞失去完整性從而使細胞死亡。銅在肝臟、大腦及其他一些器官的長期過量積累會導致肝硬化，腦組織和其他一些內部器官的退化，肝臟、神經元及內分泌功能受損將會導致死亡，如人類的Wilson病。高銅環境條件下自由基形成增多，脂質雙分子層破壞，蛋白質功能改變，基因表達改變，另外銅過量還可使細胞程序化死亡。在胸腺細胞，鼠的卵巢細胞及其他的一些細胞系中，高含量銅（500μmol/L）均可以引起細胞凋亡，長時間的很低濃度下（3.2μmol/L 28d），銅也可引起細胞死亡及魚鰓的壞死［19］。然而銅離子不一定就促進細胞的死亡，例如銅離子（100～300μmol/L）不影響細胞凋亡的基因的表達特性，有時銅的一些螯合物還可阻止由其他因素引起的細胞凋亡［20］。如最近發現的Cu（II）會阻止由于金屬切除及Fe-博萊霉素類似物所引起的細胞死亡。因此對于不同細胞類型及不同環境條件，銅離子可促進也可抑制細胞的死亡。這些銅的潛在效應只有在特殊的環境中才會表現，如對銅具有特異性的外來螯合物進入細胞或組織，又或者是細胞中銅的過度積累。

很多銅的復合物具有抑制自由基引發損害的作用，如銅/鋅超氧化物歧化酶在抗氧化機制中至關重要，缺乏此酶的微生物與果蠅更易受到自由基的傷害。血漿銅藍蛋白是一種含銅糖蛋白，具有抗氧化性。在血清和其他體液中，血漿銅藍蛋白可清除許多胞外自由基，包括過氧化物、過氧化氫和最具破壞性的羥基自由基。在鼠傷寒沙門氏菌及其他細胞的實驗中，Cu-氟尼酸與水楊酸復合物可抑制由環磷酰胺、硝基喹啉及其他一些物質所引起的基因突變［21］。在老化皮膚的研究中發現，銅依賴型抗氧化酶表達的降低也會增加基因突變與DNA受損的可能。從這些例子中可以看出，銅似乎對于抑制DNA損傷顯得更重要。

很少有證據表明，銅直接參與了DNA的合成與修復，在脊椎動物中銅也未參與調控基因表達。這與酵母截然不同，在酵母細胞中特殊的銅依賴型轉錄因子不僅調控銅轉運基因的表達也影響鐵轉運基因。在酵母中銅促進抑制氧化應激的酶的表達（包括SOD和金屬硫蛋白），抑制使銅轉運至細胞中的酶的表達。銅的誘導作用被轉錄因子Ace和Amt1（存在于兩種不同的酵母中）所介導，在這兩種轉錄因子中四個Cu（I）與蛋白質形成硫醇鹽集群［22］。這個區域和附近的鋅結合區域綁定到基因啟動子的一個DNA序列上。雖然人類對于很多參與酵母中銅與鐵轉運的蛋白具有同源性，但是沒有發現與Mac1或Ace1的同源性物質。

美國國家研究委員會建議成年人銅攝入量為1～3mg/d，這個攝入量對于成年人來說是安全的，不會引起基因組的不穩定，高于3mg的攝入量在短期內可能是無害的，大多人都可排出過量的銅以維持體內平衡，但是為了確定一個安全的攝入上限，以及對于比平常更高的銅攝入量是否引起基因組損害，尤其是在容易積累銅的肝臟和腎臟中，我們還需要更多的研究。

1.4鐵

鐵是人體含量最豐富的微量元素［23］。鐵在體內主要以血紅素的形式存在，在氧的轉運、脫氧核糖核酸的合成、抗氧化及氧化還原反應中都起著關鍵作用。正常情況下，機體可以進行生理調節保持體內鐵的平衡，但當機體的生理功能發生障礙時，會導致體內鐵的失衡，產生疾病。對于孕期婦女而言，鐵缺乏可能會造成嬰兒早產和低出生體重，對于幼兒，鐵缺乏可影響髓鞘的形成，導致認知障礙［24］。

鐵是過氧化氫酶的輔助因子，鐵的缺乏會使過氧化氫酶活性降低，引起氧化應激。鐵缺乏可降低核苷酸還原酶活性，致使DNA合成和細胞增殖受阻［25］。在特定的DNA修復酶中，鐵-硫簇參與DNA損傷的識別。

鐵的過多積累會增加患癌的風險，對心血管和神經也有一定損傷。血色沉著病和鐵過量有關，由于參與鐵在細胞內外的吸收與轉運的一個或多個基因的突變造成遺傳缺陷，從而引發先天性血色沉著病。該病患者比正常人群多吸收20%的膳食鐵，貯存鐵是正常人群的20倍?；歼z傳性血色素沉著病的肝臟某些基因比正常的肝組織有更多異常的甲基化。

過量的鐵可通過不同的機制使得機體患癌（如皮膚癌、胃腸癌、肝癌等），還能增加胰島素抵抗的發生率，甚至誘發Ⅱ型糖尿病［26］?？紤]到鐵過量的危害，鐵鰲合劑被建議作為治療劑。通過放血治療使得鐵減少，也被認為是一種降低患癌風險的策略。

鐵主要通過芬頓和哈伯-維斯反應來破壞生物分子，致使羥自由基和其他ROS的產生。鐵可以引起寬范圍的DNA損傷，從堿基的修飾到鏈的斷裂和DNA加合物的形成。如在肝細胞培養中發生的堿基互變異構化，以及老鼠淋巴瘤實驗中的遺傳改造。鐵過載還可引起線粒體DNA的累積損傷，呼吸鏈的損害及線粒體呼吸功能的紊亂［27］。

目前鐵的膳食推薦攝入量，根據年齡和性別的不同，從7～18mg不等?？紤]到鐵在氧化代謝、抗氧化防御和DNA修復與合成方面的重要作用，確定一個最佳的攝入量可起到降低患癌的風險、維持基因組穩定的作用。目前的數據顯示，這個最佳量可能略高于基于預防貧血而制定的RDA的量，具體量的確定還需要進一步的實驗證實。

1.5鉻

鉻在自然界中以Cr3+～Cr6+等不同價態存在，其中Cr3+是人體必需的微量元素，人體內鉻幾乎都以Cr3+存在，在機體蛋白質、脂類和碳水化合物的正常代謝中具有重要作用，缺鉻人群可能會出現禁食性高血糖、葡萄糖耐量受損，適量補鉻可改善葡萄糖耐量，預防動脈粥樣硬化，并增強機體免疫功能［28］。而Cr6+能使人體血液中某些蛋白質沉淀，引起貧血、腎炎、神經炎等疾病，長期與Cr6+接觸會引起呼吸道炎癥并誘發肺癌或引起侵入性皮膚損害，嚴重的Cr6+中毒還會致人死亡［29］。

Cr3+雖對機體正常的生理功能有一定作用，但目前沒有明顯證據表示Cr3+可保護基因組的穩定，相反可能會造成基因組的不穩定。在非細胞體系的研究中發現，Cr3+結合于DNA，降低了遺傳物質的保真性，增加了DNA聚合酶的持續合成能力，而這可能會致使DNA突變。一系列的非細胞體系的研究表明，Cr3+對于遺傳毒性包括突變具有一定的促進作用。雖然Cr3+可能是最終與DNA反應的物質，但是Cr3+很難通過細胞膜，因此在培養細胞中研究Cr3+與基因的作用非常困難［30］。

隨著更多具有生物效應的Cr3+化合物的發展及其在營養學及藥理學廣泛地應用，鉻的生理毒性作用也需要重新討論。通過細胞培養實驗發現，在一定生理劑量下，吡啶甲酸鉻可破壞DNA，引起基因突變和染色體畸變。一項研究有機鉻化合物的代謝歸宿的實驗發現，細胞內高水平Cr3+的積累會致使Cr-DNA加合物的形成，并具有潛在的遺傳毒性。另外，隨著檢測技術的發展，發現很多Cr3+化合物可在細胞外液氧化，從而增加細胞鉻的攝入量和對DNA的損害。動物實驗表明，吡啶甲酸鉻對小鼠具有致癌作用［31］?？傊蟛糠諧r3+的生物利用形式都具有潛在引起ROS的作用，最終引起基因突變及染色體斷裂。

Cr6+作為一種呼吸道致癌物，很早就被人們所認識。鉻誘導癌癥發生的機制一直都在研究中，傳統的觀點認為Cr6+通過誘導DNA序列的突變，引發癌癥，大量哺乳動物細胞培養實驗證明了這個觀點［32］。Cr6+可破壞染色體的穩定性，使得染色體產生結構與數量的異常。在用Cr6+處理的細胞中發現，染色體的雜合性消失，結構改變。此外，Cr6+還可抑制HMLH 1和HMLH 2兩個關鍵錯配修復基因的表達，引起DNA修復功能障礙。

流行病學、動物以及細胞培養實驗都說明微粒型的鉻酸鹽具有最強的致癌性。微粒型六價鉻酸鹽引起染色體不穩定的機制已被闡明。微粒一旦溶解，鉻在通道蛋白的幫助下迅速通過細胞膜進入細胞。Cr6+進入細胞迅速轉變為Cr3+，和細胞內結構物質形成穩定的復合物并在細胞內積累，造成以DNA加合物為主的病變，使得復制叉停滯，最終雙鏈斷裂，細胞喪失修復功能，導致異位和其他的結構的畸變，甚至形成異倍體［33］。

2　微量元素對基因組結構穩定性的影響機制

2.1鋅對基因組結構穩定性的影響機制

鋅對于基因組結構穩定性的影響主要是通過作為輔酶因子來實現的，機體中很多與基因穩定相關的酶都含有鋅。例如鋅是DNA聚合酶和RNA聚合酶的重要輔基，鋅缺乏的情況下會對這兩種酶的功能產生影響。鋅還參與了很多酶的鋅指結構，其中DNA單鏈結合蛋白就是一種鋅指蛋白［34］。鋅還是一些抗氧化酶的輔酶因子，如谷胱甘肽過氧化物酶，通過抗氧化作用，減少自由基從而達到維持基因穩定的作用。

鋅還可以通過甲基化作用來調節基因組的穩定性，DNA甲基化表現為在DNA甲基化轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）作用下，甲基基團合成到5’CpG一3’中胞嘧啶的第五位碳原子上［35］。一般而言，DNA甲基化可以增加基因組的穩定性，低甲基化則可使基因組穩定性降低，鋅缺乏使得DNA和組蛋白甲基化降低，不利于基因組穩定［36］。

2.2硒對基因組結構穩定性的影響機制

硒對于基因組結構穩定性的影響，主要是其抗氧化性。硒和硒蛋白通過清除活性氧自由基，可以保護DNA等生物大分子不受破壞。如谷胱甘肽過氧化物酶，一種硒蛋白，它具有抗氧化作用，可以清除過氧化氫、脂及磷脂自由基，保護脂蛋白、DNA等生物大分子。

硒對DNA甲基化也具有一定的影響，研究發現，硒的利用率可影響DNA的甲基化狀態，硒處理的結腸癌Caco-2細胞DNA甲基化水平顯著高于未經硒處理組，并且未經硒處理的Caco-2細胞內p53基因啟動子區域DNA甲基化程度低［34］。

2.3銅對基因組結構穩定性的影響機制

銅對基因組結構穩定性的影響主要以銅藍蛋白以及銅酶的形式完成。如銅/鋅超氧化物歧化酶，在抗氧化機制中銅/鋅超氧化物歧化酶至關重要，可以保護基因免受自由基的傷害。血漿銅藍蛋白是一種含銅糖蛋白，具有抗氧化性。在血清和其他體液中，血漿銅藍蛋白可清除許多胞外自由基，包括過氧化物、過氧化氫和最具破壞性的羥基自由基。

2.4鐵對基因組結構穩定性的影響機制

鐵對基因組結構穩定性的影響，主要包括鐵的氧化特性，及其在DNA修復與合成方面的重要作用。鐵是血紅蛋白的重要組成成分，鐵在人體內參與氧的運輸和貯存，鐵過多或缺乏都會引起氧化應激，產生羥基自由基和其他活性氧自由基，破壞基因的穩定性。鐵是很多酶的輔酶因子，如核苷酸還原酶（DNA合成所需的酶），缺鐵致使其DNA合成減少。

2.5鉻對基因組結構穩定性的影響機制

鉻雖然是人體必需的微量元素，但是鉻對于基因組的穩定沒有益處。對于Cr3+而言，它在細胞內可以形成Cr-DNA加合物，使遺傳物質喪失保真性。Cr3+還可以引發活性氧自由基的產生，攻擊DNA分子，破壞基因組穩定性。對于Cr6+，更是我們熟知的致癌物質，Cr6+可以直接破壞染色體的結構并抑制錯配修復基因的表達。

3　展望

隨著分子營養學的研究進展，基因與營養的相互作用越來越受到重視。近年來，關于微量元素對于基因組結構和穩定性的影響的研究越來越多，在打破了只有外源性致癌劑和致突變劑才能夠影響基因組穩定性的觀念后，重新認識營養素的影響將更加有利于指導人們如何合理地膳食，如適當增加有利于維持基因組穩定性的營養素的攝入量，通過合理膳食來抑制有害健康的基因表達。

現今飲食的推薦標準中并沒有考慮到基因組穩定性這個概念，但是DNA和染色體損傷卻是很多疾病發生的主要原因，基于盡量降低DNA損傷率的RDAs或者DRIs的制定將會更有益于人體健康。太多或太少的微量元素都是有害的，因此確定適宜的攝入量尤為重要。通過合理的體內外實驗的設計，以及依靠靈敏的DNA損傷標志物來制定合理的RDAs（營養素推薦每日攝入量）或者DRIs（膳食營養素參考攝入量），以有效預防DNA損傷，維持機體健康。

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Effect of part of the trace elements on genomic stability

LI Cheng-long，LIU Shu-zhen，ZHOU Cai-qiong*
（Food Science College，Southwest University，Chongqing 400716，China）

Maintaining genomic stability was the foundation of biological survival.As a kind of essential nutrients for human growth and development，trace elements play an important role in the maintenance of chromosome structure and DNA stability.The impacts of zinc，selenium，copper，iron and chromium on genomic stability were reviewed and the influence mechanism of trace elements on genomic stability were introduced in this article.

trace elements；genomic stability；influence mechanism

TS201.1

A

1002-0306（2015）02-0392-06

10.13386/j.issn1002-0306.2015.02.077

2014－05－12

李成龍（1990-），男，碩士研究生，研究方向：食品化學與營養學。

周才瓊（1964－），女，博士研究生，教授，研究方向：食品營養化學。