希羅達聯合吉西他濱治療晚期三陰性乳腺癌20例的臨床觀察

宋 波 柏 峰 張 宇

【摘 要】目的 觀察吉西他濱聯合希羅達治療晚期三陰乳腺癌的臨床療效和不良反應。方法：20例晚期三陰性乳腺癌者，既往曾接受過蒽環類、紫杉類、長春堿類、鉑類化療失敗，此次化療采用吉西他濱1000mg/m2靜脈滴注，d1，8，聯合希羅達1000 mg/m2，2次/d，d1-14口服，21d為一周期，2周期后評價療效。結果：20例患者均可評價療效，有效率（RR）為35%，其中CR1例，PR6例，SD8例，PD5例。毒副反應輕，主要為骨髓抑制、腹瀉、口炎、手足綜合征等，經對癥處理后均可好轉。結論：吉西他濱聯合希羅達治療晚期三陰的乳腺癌患者有較好療效，不良反應輕，可耐受，可作為晚期三陰性乳腺癌的解救方案。但能否作為首選方案，尚需大樣本，多中心的臨床研究。

【關鍵詞】吉西他濱；希羅達；晚期三陰性乳腺癌；聯合化療

乳腺癌是危害女性健康的最常見惡性腫瘤之一，每年全世界診斷新發乳腺癌的病例約150萬，占所有女性惡性腫瘤的18%【1】.三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素（ER）和孕激素（PR）受體與表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性的乳腺癌【2】。TNBC占所有乳腺癌患者的15%-20%，多見于相對年輕的患者，且分化差，侵襲性強，容易出現早期的復發和轉移，是預后最差的乳腺癌亞型之一【3】.聯合化療是治療晚期轉移性乳腺癌的重要方法，但由于缺乏內分泌治療和曲妥珠單抗治療的靶點，曾接受過蒽環類、紫杉類、長春堿類、鉑類化療的晚期三陰性乳腺癌患者，通常疾病緩解期短，進展迅速，如何更好更加個體化的選擇化療藥物，獲得更長的緩解期成為當前研究關注的重點。更是成為臨床上的一個難題，目前尚無標準的解決方案。我院自2010年10月-2012年2月采用吉西他濱聯合希羅達方案治療晚期三陰性乳腺癌20例，觀察近期臨床療效和不良反應。現報告如下：

1.材料與方法

1.1 病例資料 全組20例患者，均為女性，年齡30-65歲，中位年齡50歲；經組織免疫學確認的晚期三陰性乳腺癌患者，既往接受過蒽環類或紫杉類藥物化療至少2個周期，治療后出現疾病進展或在化療中疾病進展；ECOG評分≦2分，有客觀的可評價病灶；淋巴結和或胸壁轉移10例，腦轉移1例，肝轉移7例，肺轉移7例。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2，d1，8，靜滴；希羅達1000 mg/m2，2次/d，餐后30min口服，d1-14口服，21d為一周期，2周期后評價療效。

1.3 療效觀察及不良反應評價標準 每2個周期進行影像學檢查評價療效，療效評價標準根據ER-CIST【4】標準評價：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）；有效率為RR=CR+PR。不良反應按WHO標準分為0-Ⅳ度。

2.結果

2.1 近期療效 每例患者至少完成2個周期全身化療，20例患者共接受70個周期，中位化療周期數為4個周期。20例患者均可評價療效，其中有效率（RR）為35%，CR 1例，PR 6例，SD 8例，PD 5例。

2.2 不良反應 無化療相關死亡事件，主要不良反應為血液學毒性和手足綜合征，有1例因Ⅲ度手足綜合癥要求減量治療；1例因Ⅳ度骨髓抑制化療藥物劑量減少20%。見表1

表1 20例患者不良反應（%）

不良反應 Gem+Xeloda方案

Ⅰ、Ⅱ度 Ⅲ、Ⅳ度

骨髓抑制 10（50） 3（15）

惡心嘔吐 8（40） 1（5）

腹瀉 4（20） 0

肝功能損害 5（25） 1（5）

手足綜合征 12（60） 2（10）

3.討論

晚期乳腺癌聯合化療是主要的治療手段，對乳腺癌有效的化療藥物很多，以蒽環類及紫杉類為代表的化療藥物一直被認為是治療乳腺癌的一線藥物，但由于缺乏內分泌和抗HER-2治療的靶點，到目前為止，美國FDA尚未批準任何專門針對TNBC的藥物，晚期TNBC的治療選擇有限，多數病人最初接受蒽環類、紫衫類，鉑類等化療藥物的治療，一旦出現復發轉移，可選擇的藥物很少，預后極差。目前沒有公認行之有效的后續方案。

吉西他濱（Gem）是一種抗代謝藥，主要作用于DNA合成期S期，并在一定條件下阻止G期向S期進展。吉西他濱可以用于多種實體腫瘤，具有抗瘤譜廣，不良反應少等特點。Spiclmann【5】等進行了單藥吉西他濱二線治療轉移性乳腺癌的臨床研究，總有效率為29.0%。Rha【6】等的一項II期臨床試驗研究表明，對蒽環類或紫杉類化療藥物耐藥的轉移性乳腺癌患者，采用單藥吉西他濱，有效率為20.0%-25.0%。

希羅達是新一代的口服氟尿嘧啶類藥物，口服后首先被小腸黏膜以原形吸收，在肝內被肝羧酸酯酶水解為中間產物5-脫氧氟胞苷（5-DFCR），在肝或者腫瘤組織中經胞嘧啶脫氨酶轉化為次級中間產物脫氧氟脲苷（5-DFUR），最后在腫瘤細胞具有活性的胸苷酸合成酶（TP酶）的作用下轉化為5-FU，從而在腫瘤組織中選擇性產生高濃度的5-FU；其獨特的酶激活化機制，使其具有了高度的靶向性，從而增強了療效，同時減輕了不良反應。由于希羅達本身及5-DFCR和5-DFUR并無明顯的細胞毒作用，只有最后轉化為5-FU后才能起作用，所以本品具有一定選擇性而不良反應相對較低【7】。

相關研究報道顯示對于蒽環類和紫杉類治療失敗或耐藥的乳腺癌患者，應用卡培他濱可有20%-30%【8.9】的緩解率，而與吉西他濱【10】聯合有協同作用，吉西他濱和希羅達分別有蒽環類和紫杉類不同的獨特抗癌機制，是臨床晚期乳腺癌常用的方案。

對于晚期三陰性乳腺癌患者，我們采用吉西他濱聯合希羅達方案，本方案給藥方便，耐受性好，不良反應輕，有效率RR為35%，與既往資料相識，顯示出較好的療效。可作為晚期三陰性乳腺癌的解救方案。但因病例數不多，能否作為首選方案，尚需大樣本，多中心的臨床研究。

參考文獻：

[1]潘峰，潘躍銀，乳腺癌分子靶向治療的新進展[J].中華疾病控制雜志，2010.14（6）：566-567.

[2]Bauer K R，Brown M，Cress RD，et al.Descriptive analysis of estrogen（ER）-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype；a population-based study from th California Cancer Registry[J].Cancer，2007.109（9）：1721-1728.

[3]關印，徐兵河，三陰性乳腺癌的臨床病理特征及預后分析[J].中華腫瘤雜志，2008.30（3）：196-199.

[4]陳智偉，廖美琳。RECIST標準在腫瘤治療療效評價中的應用[J].中國腫瘤，2004，13（10）：616-618.

[5]Spiclmann M，Llombart-Cussac A，Kalla S，et al，Sinde-agent gemcit abine is active in previously treated metastatic breast cancer[J].Ontology，2001，60（4）：303-307.

[6]Rha S Y，Moon YH，Jeung HC，et al.Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2005，90（3）：215-21.

[7]孫燕，周際昌，臨床腫瘤內科手冊[M]，北京：人民衛生出版社，2001：91-595.。[8]Staudacher L，Cottu PH，Dieras V，et al，Platinum-based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer，the Institut Curie experience[J].Ann Oncol，2011，22（4）：848-856.

[9]Fumoleau p，Largillier R，Clippe C，et al，Multicentre，phase II study ecaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline and taxane-pertreated metastatic breast cancer[J].Eur J Cancer，2004，40（4）：536-542.

[10]Rivera E，Valcro V，Arun B，et al.Phase II study of peylated liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2003，21（17）：3249-3254.