鹽霉素顆粒劑生產(chǎn)工藝改進(jìn)探析

王英濤

【摘 要】鹽霉素是一元羧酸聚醚類動物專用抗生素，目前在動物醫(yī)學(xué)研究發(fā)展中應(yīng)用廣泛，特別是對獸藥制造和應(yīng)用，具有極其重要的作用。鹽霉素具有較好的抗菌效果，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和各種球蟲有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，而且在動物體內(nèi)殘留較少，且不易產(chǎn)生耐藥性和交叉抗藥性。更為重要的是，與其他獸用抗生素相比，鹽霉素的生產(chǎn)工藝相對簡單，生產(chǎn)原料價格低廉易購，具有廣闊的發(fā)展前景。但是，由于鹽霉素顆粒劑生產(chǎn)和制作過程中，容易受到多種因素的影響，比如發(fā)酵液預(yù)處理及參數(shù)優(yōu)化等。基于此，本文針對鹽霉素顆粒劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究，以期為改進(jìn)鹽霉素生產(chǎn)工藝、提高鹽霉素生產(chǎn)質(zhì)量，提供一定的參考。

【關(guān)鍵詞】鹽霉素；顆粒劑；生產(chǎn)工藝；工藝改進(jìn)

1 引言

鹽霉素是一種動物專用抗生素，屬于一元羧酸聚醚類，其能抑制和殺滅大多數(shù)革蘭氏陽性菌和各種球蟲，而且，不容易產(chǎn)生耐藥性和交叉抗藥性，在動物體內(nèi)殘留量很低，主要用于家禽防球蟲。根據(jù)美國研究人員的一項研究，發(fā)現(xiàn)鹽霉素還能殺死癌癥干細(xì)胞化合物并抑制新腫瘤細(xì)胞的形成。在實驗室中，其殺死小鼠身上乳腺癌干細(xì)胞的效果，要高于普通抗癌藥物泰克索（Taxol）100倍。

鹽霉素的生產(chǎn)工藝是：將鹽霉素發(fā)酵液與適宜的基質(zhì)，經(jīng)過特殊處理加工，生產(chǎn)出鹽霉素預(yù)混劑，其性質(zhì)穩(wěn)定，可在飼料中混勻使用。1987年歐共體批準(zhǔn)使用，我國農(nóng)業(yè)部在1993批準(zhǔn)其作為獸藥使用。鹽霉素是新一代離子型促生長劑，其功效的發(fā)揮，主要是通過干擾有害微生物生長，來控制下痢的發(fā)病率和死亡率，促進(jìn)畜禽對營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，經(jīng)濟(jì)效益非常顯著。

對鹽霉素顆粒劑工藝的研究和改進(jìn)不僅為動物醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來了契機(jī)，同時也提高了這種抗生素的生物效能。在實際的應(yīng)用中具有一定的優(yōu)勢，其中這種顆粒劑的流動性、易溶性等都較為突出，在進(jìn)行生產(chǎn)和制作的過程中要遵循五道工序，其中包括發(fā)酵液的預(yù)處理，制備菌漿液以及噴霧制粒等等。由于這種工藝存在著較多的優(yōu)勢，因此在國內(nèi)外都得到了普及，在市場上廣為流通，而且在多個國家上市，受到了人們高度重視。但是傳統(tǒng)的施工工藝在某種程度上還存在著一定的問題，因此，需要對其進(jìn)行優(yōu)化設(shè)置。

2 鹽霉素顆粒劑的生產(chǎn)現(xiàn)狀

2.1 鹽霉素的產(chǎn)生菌

鹽霉素顆粒劑的研究早在60年代由日本的科研機(jī)構(gòu)首次發(fā)現(xiàn)并提出，石油白色鏈霉菌產(chǎn)生。由于這種顆粒劑的應(yīng)用和效果較為明顯，因此，在各國的都進(jìn)行了深入實驗，對發(fā)酵工藝進(jìn)行了細(xì)致地優(yōu)化。

2.2 鹽霉素生產(chǎn)菌的生理特性

（1）碳源利用。從白色鏈霉菌碳源利用的具體特征上來看，葡萄糖、半乳糖等碳源的利用程度較高，屬于易利用范疇。海藻糖和果糖等物質(zhì)是可利用的碳源。另外，還有一些不確定是否被白色鏈霉菌利用的物質(zhì)。碳源利用是鹽霉素生產(chǎn)菌的勝利特性之一，相關(guān)的技術(shù)人員需要對這一特點進(jìn)行深入探究。

（2）氮源利用。鹽霉素的發(fā)酵水平主要受到菌種選育和培養(yǎng)條件的制約，氮源利用對鹽霉素的發(fā)酵情況產(chǎn)生了重要的影響，一般來說，在進(jìn)行發(fā)酵的過程中，要將溫度控制在30℃左右，PH需要控制在5-8的范圍內(nèi)。這種情況下，發(fā)酵的水平相對較好，其中酪氨酸、黑色素以及牛奶凝固等等條件對于其發(fā)酵來說沒有任何的影響。

2.3 鹽霉素的發(fā)酵

在我國，對于鹽霉素的研究和制作已經(jīng)長達(dá)20余年，但是由于發(fā)酵單位的生產(chǎn)成本較高，且施工工藝存在著現(xiàn)象的復(fù)雜性，因此其競爭力較低。在研究的過程中對施工工藝進(jìn)行了優(yōu)化，采用了多種方法，鹽霉素的發(fā)酵水平也得到了有效地提高。

3 鹽霉素顆粒劑工藝的改進(jìn)

3.1 菌漿液最佳PH值控制范圍的選擇和優(yōu)化

根據(jù)相關(guān)的實驗數(shù)據(jù)可以看出，在進(jìn)行菌漿的生產(chǎn)和制備中，需要將PH控制在7.5-9.5的范圍內(nèi)，才能保證鹽霉素菌漿液的穩(wěn)定性達(dá)到最佳。因此，需要在配置的過程中對PH的范圍進(jìn)行設(shè)定，要對制備時的工序和收率等進(jìn)行嚴(yán)格地控制和影響。對菌漿液成分本身的特性進(jìn)行控制是做好鹽霉素顆粒劑改造的重要一步。

3.2 均將制備中添加輔料的選擇以及優(yōu)化

在輔料的添加工作中需要遵循一定的制備原則，其中包括增加液堿的使用量，提高酸堿中和指數(shù)的數(shù)量，同時盡量減少輔料的數(shù)量。進(jìn)行具體的制備過程中需要將根據(jù)碳酸鈣的加量以及成本和質(zhì)量等相關(guān)的條件來添加適當(dāng)?shù)脑o材料。

（1）液堿皂化除油，要增強(qiáng)液堿的堿性指數(shù)，進(jìn)行除油處理，如果條件允許的話就可以不再加入十二烷基本磺酸鈉以及水玻璃等成分。

（2）要采用單因素五水平的方式進(jìn)行實驗，要對優(yōu)化羧甲基纖維素鈉的用量進(jìn)行優(yōu)化。另外要對添加的輔料進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計和選擇。

3.3 噴霧制粒工序相關(guān)底料的優(yōu)化及選擇

在進(jìn)行噴霧制粒工序中底料的優(yōu)化和選擇的過程中，需要考慮銷售環(huán)節(jié)。外貿(mào)發(fā)貨需要進(jìn)行集裝箱的運(yùn)輸，進(jìn)而可以有效地滿足人們的需要。但是，國內(nèi)的運(yùn)輸數(shù)量較小。因此，導(dǎo)致了成本的不斷提升，降低了藥物運(yùn)輸?shù)目尚行浴閺氐捉鉀Q上述問題，分析現(xiàn)有工藝中所用底料，主要為玉米粉和沸石粉，玉米粉用量在底料中占比75%，玉米粉的比重較輕，導(dǎo)致產(chǎn)品比重低，為了改進(jìn)比重問題，一方面加大沸石粉的加量，同時購進(jìn)不同粒度的重鈣和膨潤土逐一進(jìn)行試驗，沸石粉加量增多，可有效增加比重，但增加太多，又容易造成拉不動，即底料不沸騰，導(dǎo)致成粒差，同時引風(fēng)量加大后易跑粉，即沸石粉的加量和粒度問題需要考察，另外由于沸石粉的粒度不如重鈣易控，黏度方面不如膨潤土好等原因，因此對玉米粉、沸石粉、重鈣、膨潤土四個輔料首先開展單因素、多水平考察，確定最大及最小加量，而后對上述四種底料，優(yōu)選三種進(jìn)行三因素，三水平正交試驗確定最后的使用比例。

（1）底料中單因素試驗設(shè)計

第一，玉米粉的加量優(yōu)化，選擇玉米粉（30 - 250kg）采用單因素七水平進(jìn)行試驗。第二，沸石粉的加量優(yōu)化，選擇沸石粉（50 - 250kg）采用單因素五水平進(jìn)行試驗。第三，重鈣的加量，選擇重鈣（40 - 200kg）采用單因素六水平進(jìn)行試驗。第四，膨潤土的加量，選擇膨潤土（50 - 250kg）采用單因素六水平進(jìn)行試驗。

（2）底料組合優(yōu)化

在單因素基礎(chǔ)上，選擇玉米粉、膨潤土、重鈣作為底料，采用三因素三水平的正交試驗設(shè)計找到最佳底料配比。

第一，因素與水平表。本步的試驗指標(biāo)是中間體的成粒率，其它工序不變時，底料方面影響產(chǎn)品成粒率的主要因素為玉米粉、膨潤土、重鈣加量，每個因素分別取3個水平做試驗。第二，正交試驗設(shè)計。對于三因素三水平的試驗，要做27個試驗，為提高效率，采用正交試驗設(shè)計進(jìn)行篩選。

4 顆粒劑工藝優(yōu)化前后的生產(chǎn)指標(biāo)比較

4.1 收率的變化

菌漿液的pH控制范圍調(diào)高為8.5—9.5之后，由于成粒速度和成粒率的提高，塌床批次的減少。優(yōu)化后的噴霧制粒工藝控制及底料優(yōu)化，使產(chǎn)能提升，生產(chǎn)時間縮短，減少降解；同時成粒率的提升，減少了不必要的返工損失，塌床批次減少。

4.2 成本的變化

生產(chǎn)成本發(fā)生變化的原因是，預(yù)處理崗位不再使用十二烷基苯磺酸鈉、水玻璃及羧甲基纖維素鈉三種原料，只是液堿加量輕微增加，液堿極為便宜，但前三種原輔材料價格較高，可降低成本。濃縮比例由原來的75%以上降低到55%，可使后工序減少20噸料液處理時間，動力成本和人工成本可節(jié)約25%。產(chǎn)品質(zhì)量提高減少返工費用，底料組合優(yōu)化，底料成本降低。

5 結(jié)語

綜上所述，將鹽霉素顆粒劑生產(chǎn)工藝改進(jìn)研究成果應(yīng)用于鹽霉素實際生產(chǎn)中，可以看出，無論收率、成本和鹽霉素顆粒劑中間體的成粒率，都有了非常明顯的提升。但是，鹽霉素顆粒劑各工序全部進(jìn)行優(yōu)化后，其組合后的效果能否達(dá)到最優(yōu)，還需要進(jìn)一步分析研究，才能切實有效地推動鹽霉素顆粒劑生產(chǎn)水平更進(jìn)一步。

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