與心衰相關(guān)microRNA研究進展

馬 雙2 趙瑞平1（指導(dǎo)老師）

【摘 要】伴隨著醫(yī)療技術(shù)手段的不斷進步，特別是冠脈介入診療的發(fā)展，使得冠心病在全球范圍內(nèi)有被抑制的趨勢，也使得心室重塑致心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，甚至死亡的情況更趨嚴(yán)峻。MicroRNA作為近年來新被發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)基因表達成分，成為科研界的新寵，為人類認識疾病的本質(zhì)提供了全新的視角，本文將綜述近些年與心衰相關(guān)的microRNA。

【關(guān)鍵詞】miRNA；心力衰竭

近幾十年以來，伴隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的快速革新，尤其是介入導(dǎo)管治療水平的不斷進步，無論是在發(fā)達國家，還是在發(fā)展中國家，冠心病患者的死亡率都呈現(xiàn)出下降趨勢【1】，然而慢性心室重構(gòu)（VR）導(dǎo)致的心力衰竭的發(fā)生率和死亡率占據(jù)了心源性不良結(jié)局的大部分。與此同時，基因時代給人類帶來了更多揭開疾病秘密的良機，近年來microRNA（miRNA）作為一類長約18-25nt的單鏈非編碼小RNA，其抑制性調(diào)節(jié)基因表達作用被發(fā)現(xiàn)參與了多種生理及病理過程，包括許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。在此，對與心衰相關(guān)的miRNA及其在心衰中的調(diào)控作用作一綜述。

1 心力衰竭與miRNA 簡介

心力衰竭是心血管疾病的終末期，表現(xiàn)為心臟收縮和（或）舒張功能的異常，心臟泵血無法滿足機體代謝的需求，全身各個臟器代謝及功能障礙的復(fù)雜病理生理過程和臨床癥候群。微小RNA是一類長約18-25個核苷酸的單鏈非編碼小RNA，與DNA一樣，其在進化上高度保守，遵循堿基互補配對原則與mRNA的3'端非翻譯區(qū)核苷酸序列結(jié)合，通過抑制或者降解作用，在轉(zhuǎn)錄后水平抑制特定靶基因的表達【2】，參與到炎癥反應(yīng)、組織細胞正常發(fā)育、細胞凋亡、纖維化等多種生理病理過程。miRNA的調(diào)控作用相當(dāng)普遍，有調(diào)查研究結(jié)果顯示，約大于三分之一的人類基因有miRNA作用的靶點，受到miRNA 的調(diào)控。

2.miRNA對心力衰竭調(diào)控作用

2.1 miRNA 與心肌肥厚

當(dāng)心臟在受到各種形式的生理刺激、組織損傷或者內(nèi)分泌失調(diào)的情況下，比如說心臟負荷增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)和激素水平的改變等，會出現(xiàn)心肌細胞內(nèi)心肌纖維增多，心室壁肥厚性生長的反應(yīng)。這種代償性的自身保障性反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)受到許多微小RNA的調(diào)控，Care等研究用實驗證實了當(dāng)miR-133在體外過量表達時，可以抑制心肌肥厚的發(fā)生；而當(dāng)miR-133表達不足時發(fā)生的心肌肥厚比較于傳統(tǒng)的誘導(dǎo)方式來說，都更加的顯著。Liu W等研究出miR-150具有抵抗壓力負荷造成心肌細胞肥大的心肌保護作用；miR-185可以靶向性的調(diào)節(jié)多個目標(biāo)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗心肌細胞肥大作用；miR-455也在壓力導(dǎo)致的心室肥厚中扮演保護者的角色。Tatsuguchi還在他們的研究里經(jīng)過分析推測無論是各種激動及刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的，或是壓力負荷過重引起的心肌肥厚，miRNA表達譜的改變都是心肌細胞出現(xiàn)肥厚性病理變化的必要條件。

2.2 miRNA 與心肌纖維化

心肌纖維化是心臟對抗壓力性負荷時心室重塑過程中的典型特征之一，將導(dǎo)致心臟僵硬度增加，舒張功能下降，心肌收縮能力障礙。心肌組織纖維化在VR過程中為心肌細胞外基質(zhì)的主要變化，以此為基礎(chǔ)，心室壁可以肥厚和（或）變薄，均與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Duisters等在動物模型與人體試驗中均證實了miR-133、miR-30通過與結(jié)締組織生長因子（CTGF）的3′非翻譯區(qū)結(jié)合特異性的負向調(diào)控CTGF的表達水平，而CTGF是心肌組織纖維化過程之中起關(guān)鍵性作用的分子物質(zhì)，若要干預(yù)心肌細胞纖維化，CTGF是有效的突破口。有研究發(fā)現(xiàn)miR-21的顯著上調(diào)，在心衰患者和心肌肥厚小鼠模型中都選擇性地發(fā)生在心臟成纖維細胞中，而并不是發(fā)生在心肌細胞中。進一步的研究發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞miR-21的表達水平選擇性升高以后，是通過抑制sprouty同源基因1（SPRY1）而增加ERK-MAP激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性，進而上調(diào)生長因子分泌和保障成纖維細胞生存的機制，推進間質(zhì)纖維化和心肌肥厚等一系列心臟重塑病理生理過程的。

2.3 miRNA 與心肌細胞凋亡

心力衰竭是一個不斷進展的幾乎不可逆病理進程，心肌細胞凋亡一旦發(fā)生，心肌泵血功能就會直接下降，心肌細胞凋亡亢進是心肌細胞喪失的重要機制，貫穿于心衰病理生理進程的始終。Li 等人研究表明在心肌細胞中高表達的miR-30家族成員通過抑制分子警察P53基因的表達，阻止線粒體的裂解，使得心肌細胞凋亡受阻，維持著生理狀態(tài)下的心肌細胞保護屏障。Wang 等、、最新研究發(fā)現(xiàn)miR-499可以使CnAa 和CnAβ蛋白（鈣調(diào)蛋白磷酸酶催化亞基）的表達上調(diào)，激活下游的鈣依賴磷酸酶的活性，在酶的催化作用下使Drp1失活，進而無法在線粒體內(nèi)有效的集聚發(fā)揮其介導(dǎo)的線粒體裂解作用，故miR-499具有抗心肌細胞凋亡能力。Su M等的成果顯示miR-221可調(diào)節(jié)P27 Cdk2/mTOR軸，進而調(diào)控自噬作用和心肌細胞凋亡分化，參與心力衰竭進程。Knezevic等證實miR-378表達水平能夠直接靶向性的作用于胰島素樣生長因子1受體（IGF1R），通過調(diào)節(jié)IGF1R的表達水平和AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)通路激活水平，在心肌細胞缺氧時有效的發(fā)揮心肌細胞保護作用【3】。

3.與心衰相關(guān)其他miRNA研究

近年Gupta等發(fā)現(xiàn)外周血單核細胞對miR-548的表達水平在擴張型心肌病患者和正常人之間有非常明顯的差別，他們指出miR-548可以作為監(jiān)測手段來預(yù)測心力衰竭患者心功能惡化發(fā)展情況；最新的研究中Wahlquist C等鉆研抑制miR-25對改善衰竭心臟收縮功能的研究、Tolonen AM等探究抑制let-7 miRNA對于減緩心肌重構(gòu)和改善心肌梗死后心臟功能的治療效果，每一種被發(fā)現(xiàn)的與心衰相關(guān)的微小RNA不僅為基因診斷提供了新的方向，同時也為基因治療提供了新的靶治療點。更加欣慰的是miRNA表達譜的檢測還可以預(yù)測不同的心衰表型，以上研究成果都提示我們，miRNA在諸多方面，對心衰有重要意義【4】。

4.展望

綜上所述，多種miRNAs可通過不同的機制機理影響心力衰竭的復(fù)雜病理生理過程的各個階段，miRNA與心血管系統(tǒng)正常發(fā)育和相關(guān)疾病的研究，將在未來幾年仍然占據(jù)熱點地位。目前對于miRNA的研究還是處于起步發(fā)展階段，國內(nèi)外關(guān)于miRNA的基礎(chǔ)性研究的資料雖然已經(jīng)有了一定的數(shù)量，但是臨床研究資料卻相對較少，關(guān)于miRNA的諸多秘密還有待更加深入的研究。以miRNA為作用靶點，開展快速高效準(zhǔn)確的診斷新技術(shù)、設(shè)計新的藥物，或者從基因?qū)用嫔细蓴_心室重構(gòu)的病理性過程將為心血管疾病的診治開創(chuàng)歷史性的新篇章。

參考文獻：

[1]孫桂蘭.微小RNA與心室重構(gòu)的研究進展[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（18）：158---160.

[2]田軼魁，付強，董福強等.上調(diào)miRNA-133a表達對心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].中華實驗外科雜志，2012，29（2）：270-272

[3]陳沁，黃杰鳳，王浩等.微小RNA-214對慢性間歇低氧大鼠心肌細胞凋亡的影響及機制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（16）：1214-1217.

[4]王霽翔，叢洪良.miRNA-1對大鼠心肌細胞凋亡的影響[J].天津醫(yī)藥，2014，（5）：455-457