芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的系統評價

唐榕，陳路佳，胡文利，向帆，盧海波

（中國人民解放軍第452醫院，四川成都610021）

芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的系統評價

唐榕，陳路佳，胡文利，向帆，盧海波

（中國人民解放軍第452醫院，四川成都610021）

目的系統評價芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛的療效性與安全性。方法計算機檢索中國醫院知識總庫（CHKD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文數據庫（VIP）、萬方數據庫從建庫至2014年12月相關隨機對照試驗（RCT），對納入的研究進行偏倚風險分析，并用Rev Man 5.14統計軟件對數據進行Meta分析。結果共納入14項RCT，包括1 371例患者。Meta分析結果顯示，硫酸嗎啡控釋片組與芬太尼透皮貼劑組有效率相似［OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P= 0.81］；嘔吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制發生率較低［OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01；OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01；OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1；OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01；OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02］；過敏反應發生率較高［OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8］。結論芬太尼透皮貼劑與硫酸嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛時，療效等同，但不良反應發生率芬太尼透皮貼劑較低。因納入研究質量不高、樣本量較小，此結論尚需更多大樣本、高質量的RCT予以證實。

芬太尼透皮貼劑；硫酸嗎啡控釋片；中重度癌痛；隨機對照試驗；系統評價

疼痛是癌癥患者最恐懼的癥狀，晚期癌癥合并疼痛者達70%～80%［1］。藥物治療是控制慢性癌痛的主要方法，正確的止痛措施可使95%以上的疼痛得到緩解。根據世界衛生組織（WHO）提出治療癌痛的三階梯用藥方案，強阿片類藥物是第三階梯止痛的主打藥物，是能產生類嗎啡效應的一大類藥物，臨床止痛強度大、療效確切，鎮痛用量無極限，可把劑量調整到獲得最好療效為止。芬太尼透皮貼劑與嗎啡控釋片均是目前臨床常用的強阿片類鎮痛藥，且已有多項研究觀察了其治療中重度癌痛的療效與安全性，其中1篇文獻系統評價了2002年至2008年報道的17項研究［2］，但該文獻設置的口服嗎啡組包含了嗎啡控釋片與嗎啡緩釋片2種不同的劑型。本研究中擬設定對照組為硫酸嗎啡控釋片單一劑型，采用Meta分析方法對芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的療效與安全性進行再評價，為臨床治療提供用藥參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

研究類型：所有比較芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法、是否發表。研究對象：所有中重度癌痛患者，疼痛視覺模擬評分（VAS）均達到中重度疼痛標準（VAS＞4分）［3］，不受年齡、種族、性別的影響。干預措施：治療組患者給予芬太尼透皮貼劑治療，無阿片類藥物用藥史的患者初始劑量為25μg/h，使用過阿片類藥物的患者須按比例將口服或腸外24 h用藥劑量轉換為芬太尼透皮貼劑的劑量，芬太尼透皮貼劑72 h更換1次，劑量應依據個體情況逐漸增加，直至達到止痛效果，若止痛效果不滿意，72 h后增加劑量，增加幅度為25μg/h；對照組患者給予口服硫酸嗎啡控釋片治療，正在服用弱阿片類藥物或已用過阿片類藥物者，從口服30mg/12 h始，必要時增加到口服60mg/12 h，若還需更高劑量，則可根據具體情況增加25%～50%，身體虛弱或體重低于標準者初始劑量適當減小，老年患者適當減量。結局指標：主要結局指標包括療效指標，即①有效率；不良反應指標，即②嘔吐、③便秘、④嗜睡、⑤尿潴留、⑥呼吸抑制、⑦過敏反應。

1.2檢索策略與文獻篩選

計算機檢索中國醫院知識總庫（CHKD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文數據庫（VIP）、萬方數據庫，檢索時間為建庫至2014年12月。中文檢索關鍵詞為芬太尼透皮貼劑、硫酸嗎啡控釋片、中重度癌痛、隨機對照試驗。根據檢索策略檢索各大數據庫，并收集文獻全文，剔除重復報道。由2名互相獨立的研究人員根據納入標準［4］，對初篩所得試驗的標題、摘要和全文進行獨立閱讀、評估和篩選，把不符合納入標準的研究剔除，且在“排除研究原因”欄陳述理由。而后進行交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。

1.3質量評價及資料提取

對包括受試者特征、研究方法、干預措施和結果在內的數據進行提取，由2個相互獨立的評價者把數據錄入數據提取表。文獻質量評價參考“Cochrane系統評價員手冊”推薦的相關指標，選擇隨機方法、分配隱藏、盲法和數據完整性4個關鍵性指標進行評價，各個療效判定指標的分析采用意向性分析（ITT分析）。若納入研究失訪人數超過10%，要進一步分析失訪原因。

1.4統計學處理

采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度/危險比（RR）或比值比（OR）及其95%可信區間（Cl）表示。對于計量資料，當各臨床試驗采用相同的測量工具進行測量時，計算加權均數差（WMD）及其95%CI，否則要計算標準化均數差（SMD）及其95%CI。各研究間的異質性采用χ2檢驗，對無統計學異質性（P＞0.10，I2＜50%）的研究采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型分析。

2　結果

2.1檢索及篩選結果

共檢索到原始文獻196篇，去除重復文獻，閱讀題目、摘要或全文后，排除綜述、基礎試驗或動物試驗、治療疾病為非目標疾病、重復報道、明顯偽造抄襲已發表臨床試驗設計等不符合要求的文獻180篇，最終納入14篇文獻［5-18］，均為中文。

表1　納入研究基本信息

2.2納入研究基本信息與質量評價

共1 371例患者納入本系統研究，各研究樣本量為29～90例。療效判斷標準［4］：癌痛的治療效果采用疼痛緩解度進行評分，0度為未緩解，1度為輕度緩解（疼痛減輕約1/4），2度為中度緩解（疼痛減輕約1/2），3度為明顯緩解（疼痛減輕約3/4以上），4度為完全緩解（疼痛消失）。限定疼痛緩解1/2及以上為有效。納入研究基本信息詳見表1。

所有研究為平行設計的RCT，無一對樣本量進行預先計算。除1項研究采用了隨機數字表法進行分組［5］外，其余研究均采用隨機方法，隱藏分配和盲法均不清楚，均無數據缺損，其他偏倚風險不清楚；均描述了兩組患者基線資料具有相似性。

2.3M eta分析結果

有效率：11項研究［5-6，8-10，13-18］報道，共844例患者。各研究結果間無統計學異質性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖1。可見，兩組有效率相似，OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P=0.81。

嘔吐：9項研究［5，9-11，14-18］報道，共773例患者。各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖2。可見，治療組嘔吐發生率低于對照組，OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01。

便秘：14項研究［5-18］報道，共1 285例患者。各研究結果間無統計學異質性（P=0.38，I2=7%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖3。可見，治療組便秘發生率低于對照組，OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01。

嗜睡：12項研究［5，7-9，11-18］報道，共1 139例患者。各研究結果間無統計學異質性（P=0.45，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖4。可見，治療組嗜睡發生率低于對照組，OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1。

尿潴留：11項研究［5-8，10-12，14-17］報道，共1 067例患者。各研究結果間無統計學異質性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖5。可見，治療組尿潴留發生率低于對照組，OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01。

圖1　兩組患者有效率的Meta分析森林圖

圖2　兩組患者嘔吐發生率的Meta分析森林圖

圖3　兩組患者便秘發生率的Meta分析森林圖

呼吸抑制：6項研究［8-11，16，18］報道，共598例患者。各研究結果間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖6。可見，治療組呼吸抑制發生率低于對照組，OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02。

過敏反應：8項研究［6-9，14-16，18］報道，共691例患者。各研究結果間無統計學異質性（P=0.98，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果見圖7。可見，治療組過敏反應發生率高于對照組，OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8。

2.4敏感性分析和發表偏倚評價

圖4　兩組患者嗜睡發生率的Meta分析森林圖

圖5　兩組患者尿潴留發生率的Meta分析森林圖

圖6　兩組患者呼吸抑制發生率的Meta分析森林圖

采用每次去除1個試驗后重新統計的方法對Meta分析結果?進行敏感性分析，所有研究在剔除前后分析結果并無顯著性差異，表明Meta分析結果穩定。對便秘研究組進行了漏斗圖分析，結果顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚。結果見圖8。

3　討論

芬太尼透皮貼劑和嗎啡控釋片是目前治療中重度癌痛的主要藥物，嗎啡一直被視為治療方案的金標準，而芬太尼也屬于強效麻醉鎮痛藥，是人工合成的阿片受體激動劑，其止痛效果是同劑量嗎啡的5～100倍。

芬太尼透皮貼劑是目前唯一經皮給藥的阿片類鎮痛藥。本研究結果提示，芬太尼透皮貼劑治療國人中重度癌痛，與硫酸嗎啡控釋片相比，在鎮痛方面，效果相似，即兩藥在控制中重度癌痛方面療效相當；而在不良反應方面，芬太尼透皮貼劑嘔吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制的發生率較低，而過敏反應發生率則較高。此結果可能與兩者的給藥方式有直接關系，芬太尼通過透皮緩釋給藥系統特殊的微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經毛細血管吸收，由于不經過消化道給藥，可明顯減少消化系統的不良反應，尤其是便秘，由于此不良反應嚴重影響患者生活質量，常導致患者終止治療。而芬太尼透皮貼劑的皮膚過敏反應可通過每72 h更換透皮貼劑時更改貼用位置來避免，故兩者在療效等同的基礎上，芬太尼透皮貼劑具有使用方便、不良反應少的優點。

圖7　兩組患者過敏反應發生率的Meta分析森林圖

圖8　便秘的倒漏斗圖

此次納入的RCT中，有3篇文獻［5，7，16］報道了兩組生活質量評分的變化，其中2篇文獻的研究結果提示，兩組藥物治療前后患者生活質量改善情況比較無統計學差異［5，7］，1篇文獻提示芬太尼透皮貼劑組生活質量改變顯著高于硫酸嗎啡控釋片組［16］。且在有關兩藥比較的隨機/非隨機對照試驗中，有2篇文獻［5，19］報道了治療前后兩組肝腎功能的變化及成本-效果分析。由于以上指標納入文獻較少，數據合并意義不大，故未進行Meta分析，但芬太尼透皮貼劑與嗎啡控釋片臨床的應用比較，以上指標均為重要的考察指標，尤以成本-效果分析為主。華中地區樣本醫院2008年至2011年鎮痛藥臨床應用情況分析顯示，芬太尼透皮貼劑可用于不能口服的患者，但價格昂貴，而嗎啡價格合適，適用于癌痛患者長期服用，故嗎啡仍是癌痛患者使用最多的鎮痛藥物［20］。

本系統評價納入研究較多，但各研究樣本量均較少，大多數仍在研究設計、實施等方面存在缺陷，納入文獻中僅有2篇文獻列出了隨機方法，僅有1篇文獻詳述了失訪情況，故從整體來說，偏倚風險較高，可能影響研究結果的真實性和可靠性，期待更多的大規模、多中心、嚴格設計和實施的隨機對照試驗來進一步評價及比較，為國內臨床癌痛藥物的遴選提供更多可靠的依據。

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Systematic Review on Fentanyl Transdermal System vs M orphine Sulfate Controlled-Release Tablets for Treating M oderate to Severe Cancer Pain

Tang Rong，Chen Lujia，Hu Wenli，Xiang Fan，Lu Haibo
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of Fentanyl Transdermal System vs Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets for treating moderate to severe cancer pain.M ethods The randomized controlled trials（RCTs）were retrieved from the databases of CHKD，CBM，CNKI and VIP from their establishment to December 2014 by computer.The included RCTs were performed the bias risk analysis and the meta analysis was conducted by using the RevMan 5.14 software.Results 14 RCTs involving 1 377 patients were ultimately identified.The meta analyses results showed that the effective rate of Fentany Transdermal System group was similar to the Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets group［OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P=0.81］；the occurrence rates of vomiting，constipation，drowsiness，retention of urine and respiratory inhibition in the Fentany Transdermal System group were lower［OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01；OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01；OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1；OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01；OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02］；the occurrence rate of allergic reactions in the Fentany Transdermal System group was higher［OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8］.Conclusion Fentany Transdermal System and Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets have the same effect for treating moderate to severe cancer pain，but the incidence of adverse reactions of Fentany Transdermal System is lower.However，due to the quality of included RCTs and small sample amount，more large sample size，high-quality RCTs are needed to verify the reswlt.

Fentanyl Transdermal System；Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets；moderate to severe cancer pain；randomized controlled trial；systematic review

R195.1；R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2015）16-0045-05

唐榕，大學本科，臨床藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）028-86590459（電子信箱）270749397@qq.com；盧海波，副主任藥師，研究方向為醫院藥學、藥事管理，本文通訊作者，（電話）028-86590431（電子信箱）lukylu215@yahoo.com.cn。

2014-11-13；

2015-02-27）