托伐普坦治療充血性心力衰竭伴低鈉血癥65例臨床評(píng)價(jià)

陳奇

（河北省安國(guó)市醫(yī)院急診科，河北保定071200）

托伐普坦治療充血性心力衰竭伴低鈉血癥65例臨床評(píng)價(jià)

陳奇

（河北省安國(guó)市醫(yī)院急診科，河北保定071200）

目的探討托伐普坦對(duì)充血性心力衰竭（CHF）伴低鈉血癥患者心功能的改善效果及對(duì)N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響。方法將125例CHF伴低鈉血癥患者隨機(jī)分為觀察組（65例）和對(duì)照組（60例）。對(duì)照組患者給予常規(guī)抗心力衰竭治療，觀察組患者加服托伐普坦片，據(jù)血鈉水平調(diào)整劑量，治療7 d后再次行超聲心動(dòng)圖檢查，采血檢測(cè)血鈉、NT-proBNP及hs-CRP濃度，對(duì)比兩組心功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。結(jié)果治療7 d后，觀察組左心室舒張末內(nèi)徑（LVDd）為（52.2±4.4）mm、左心室收縮末內(nèi)徑（LVSd）為（41.8±3.3）mm，均顯著低于對(duì)照組的（54.5±4.8）mm和（43.5±3.7）mm；觀察組的左室短軸縮短率（LVSF）為（54.3± 5.8）%、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（54.0±7.1）%，顯著高于對(duì)照組的（51.9±5.1）%和（50.9±6.7）%（P＜0.05）；觀察組24 h尿量為（2 312.4±382.6）mL、血鈉值為（144.9±10.1）mmol/L，均顯著高于對(duì)照組的（1 955.5±316.8）mL和（135.4±15.3）mmol/L（P＜0.05）；觀察組的hs-CRP為（5.7±1.4）mg/L、NT-proBNP為（857.4±186.6）ng/L，顯著低于對(duì)照組的（6.6±2.1）mg/L和（1 086.1±241.7）ng/L（P＜0.05）；觀察組臨床顯效率為47.69%，總有效率為92.31%，高于對(duì)照組的31.67%和85.00%（P＞0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.46%，高于對(duì)照組的8.33%（P＞0.05）。結(jié)論在常規(guī)抗CHF治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服托伐普坦能有效增加尿量，糾正低鈉血癥，有助于減輕心力衰竭癥狀，改善心功能，不良反應(yīng)較輕且可控。

充血性心力衰竭；低鈉血癥；托伐普坦；超聲心動(dòng)圖；N末端腦鈉肽前體；超敏C反應(yīng)蛋白

慢性心力衰竭又稱充血性心力衰竭（CHF），是因心臟收縮力減弱，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要而同時(shí)伴多器官充血為臨床特征的病理綜合征，是各種心臟疾病的晚期表現(xiàn)。低鈉血癥是CHF的常見并發(fā)癥，占CHF住院患者的20%～28.5%［1］。低鈉血癥又是影響CHF患者住院病死率與臨床預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。托伐普坦是近幾年應(yīng)用于臨床的精氨酸加壓素（AVP）受體拮抗藥，可抑制腎集合管對(duì)水重吸收，升高血漿鈉離子濃度，對(duì)多種基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的低鈉血癥療效顯著［3］。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是由心室肌細(xì)胞分泌的判斷心衰嚴(yán)重程度的特異性標(biāo)志物，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是由肝臟合成的反映機(jī)體應(yīng)激程度的非特異性蛋白。筆者對(duì)托伐普坦治療CHF的療效及對(duì)NT-proBNP、hs-CRP的影響進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年至2014年CHF伴低鈉血癥患者125例。納入標(biāo)準(zhǔn)：因呼吸急促、下肢水腫、頸靜脈充盈等心衰癥狀就診，心臟彩超示左心室擴(kuò)大，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）大于40%，但小于50%，入院時(shí)血鈉濃度低于135mmol/L，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：30 d內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或有持續(xù)性室性心動(dòng)過速或室顫、Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、使用類固醇激素、安裝起搏器、惡性腫瘤。CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)修訂的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［4］。125例中，男65例，女60例；年齡53～78歲，平均（68.7±7.2）歲；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。?6例，心瓣膜病27例，擴(kuò)張型心肌病21例，肺原性心臟?。ê?jiǎn)稱肺心?。?1例；心臟病病程6～17年，平均（9.0±2.7）年；入院NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)91例，Ⅳ級(jí)34例；伴2型糖尿病30例，高血壓39例。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組65例和對(duì)照組60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對(duì)照組患者入院后予吸氧、袢利尿劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物、β受體阻滯劑、洋地黃類強(qiáng)心劑、硝酸酯類血管擴(kuò)張劑、能量合劑、維生素C等常規(guī)抗心衰治療，NYHA心功能Ⅳ級(jí)者加用重組人腦利鈉肽（rh-BNP）等內(nèi)分泌調(diào)節(jié)類藥物，治療中采用高滲鹽水2 000mL/d限液治療，維持電解質(zhì)平衡，同時(shí)對(duì)癥處理高血壓、糖尿病、心律失常、感染等合并癥，治療中監(jiān)測(cè)每日尿量及血鈉值。觀察組患者在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格為每片15mg），首日15mg，若第2天血鈉濃度不超過135mmoL/L，加量至30mg；第3天血鈉濃度仍不超過135mmoL/L，最大劑量加至60mg；第4～7天，維持30mg/d用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］

超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：治療前與治療7 d后采用西門子Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率3.5 MHz）測(cè)定左心室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、左心室收縮末內(nèi)徑（LVSd）、左室短軸縮短率（LVSF）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取上述指標(biāo)平均值。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采用日立7060型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定外周血hs-CRP（速率散射免疫比濁法）與NT-proBNP（電化學(xué)發(fā)光免疫法）濃度，hs-CRP檢測(cè)試劑盒購自德國(guó)西門子公司，NT-proBNP檢測(cè)試劑盒購自武漢中美科技生物股份有限公司。

臨床療效：顯效，呼吸困難、肺部羅音、下肢水腫等癥狀消失，心率正常，NYHA心功能改善2級(jí)以上；有效，NYHA心功能改善1級(jí)；無效，NYHA心功能改善不足1級(jí)或病情惡化。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件分析。定量數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本U檢驗(yàn),定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療后，患者呼吸困難、肺部羅音、下肢水腫等癥狀逐步好轉(zhuǎn)，尿量逐步增加，治療7 d后兩組療效構(gòu)成差異顯著（P＜0.05），觀察組臨床顯效率與總有效率高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療中，觀察組和對(duì)照組分別有7例、3例主訴口渴，分別有5例、2例血鈉升高至145mmol/L以上，未見其他不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（18.46%比8.33%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.724，P=0.099）。

表2 兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)LVDD（mm）U值P值時(shí)間治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P觀察組（n=65）59.3±5.1 52.2±4.4 8.498＜0.01 46.4±4.9 41.8±3.3 6.278＜0.01 45.5±4.2 54.3±5.8 9.908＜0.001 45.5±5.9 54.0±7.1 7.423＜0.01對(duì)照組（n=60）58.9±5.7 54.5±4.8 4.574＜0.01 46.0±5.4 43.5±3.7 2.958＜0.01 46.0±4.5 51.9±5.1 6.719＜0.001 44.8±6.2 50.9±6.7 5.176＜0.01 0.412 2.785 0.681 0.006 LVSD（mm）0.432 2.179 0.666 0.031 LVSF（%）0.641 2.461 0.523 0.152 LVEF（%）0.645 2.511 0.520 0.013

3 討論

CHF是所有類型心臟疾病的最終歸宿，也是主要的死亡原因。CHF患者機(jī)體會(huì)啟動(dòng)一系列代償性機(jī)制來維泵血功能，主要為興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），釋放血管活性物質(zhì)，帶來血流動(dòng)力學(xué)的變化，引發(fā)心室重構(gòu)，表現(xiàn)為左心室結(jié)構(gòu)、形狀和大小異常，超聲心動(dòng)圖示LVDd和LVSd增大，而LVSF和LVEF降低［6］。低鈉血癥是CHF的常見并發(fā)癥，是由于體內(nèi)水和鈉不成比例增加引起。CHF發(fā)生時(shí)，由于心排出量減少導(dǎo)致腎血流量減少，進(jìn)一步反饋性激活RAAS并釋放AVP，腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的排泄減少，進(jìn)而易發(fā)生高容量、稀釋性低鈉血癥［7］；同時(shí)也與心臟病患者長(zhǎng)期低鈉飲食及使用排鈉利尿劑有關(guān)［8］。低鈉血癥可進(jìn)一步促使RAAS激活，加重左心室功能惡化。低鈉血癥CHF患者的住院病死率及住院時(shí)間顯著高于血鈉正常的CHF患者［9］。目前，臨床對(duì)CHF伴低鈉血癥的常規(guī)治療以非排鈉類利尿劑（如呋塞米）、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類、強(qiáng)心類、硝酸酯類藥物為主，同時(shí)限量使用高滲鹽水等措施，重癥患者可考慮使用左西孟旦、hr-BNP等內(nèi)分泌拮抗類藥物［10］。但通常認(rèn)為限液、補(bǔ)鈉對(duì)低鈉血癥的治療起效較慢，患者耐受性差，且長(zhǎng)期限水可能會(huì)進(jìn)一步激活RAAS系統(tǒng)，增加病死率［11］。

表3 兩組患者24 h尿量及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者24 h尿量及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)24 h尿量（mL）U值P值0.110＜0.01觀察組（n=65）1 365.8±245.3 2 312.4±382.6 13.792＜0.01 108.5±11.4 144.9±10.1 19.268＜0.01 19.8±4.9 5.7±1.4 22.307＜0.01 2 657.5±535.4 857.4±186.6 25.597＜0.01 0.947 4.062對(duì)照組（n=60）1 289.1±284.6 1 955.5±316.8 12.120＜0.01 110.8±13.7 135.4±15.3 9.278＜0.01 18.4±4.2 6.6±2.1 19.465＜0.01 2 708.6±685.2 1 086.1±241.7 17.297＜0.01血鈉（mmol/L）0.345＜0.01 1.608 5.697 hs-CRP（mg/L）1.719 2.795 0.088 0.006 NT-proBNP（ng/L）時(shí)間治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P 0.462 5.887 0.645＜0.01

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

近年研究發(fā)現(xiàn)，AVP在CHF伴低鈉血癥中發(fā)揮著重要作用。AVP是由下丘腦視上核、室旁核分泌的具有明顯抗利尿作用的激素，CHF伴低鈉血癥患者體內(nèi)AVP是血鈉正常CHF患者的2～3倍［12］。AVP的抗利尿作用主要通過與位于腎臟集合管主細(xì)胞基底側(cè)膜上的血管升壓素V2受體結(jié)合,繼而通過腺苷酸環(huán)化酶旁路的途徑引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致集合管上皮細(xì)胞中水通道開放促進(jìn)水的重吸收及尿液濃縮［13］。托伐普坦是精氨酸加壓素受體拮抗劑（VRA），可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管升壓素V2受體，抑制AVP誘導(dǎo)的腎集合管對(duì)水的重吸收，導(dǎo)致水排泄增加，減輕心臟容量負(fù)荷，而不影響電解質(zhì)的排泄，進(jìn)而糾正高容量稀釋性低鈉血癥［14］。臨床研究顯示，托伐普坦對(duì)CHF、肝功能衰竭伴腹腔積液形成、慢性腎功能不全引發(fā)的低鈉血癥均表現(xiàn)出良好療效［15］。顧周山等［16］報(bào)道，口服15mg/d托伐普坦用于難治性心力衰竭的治療可較安慰劑組明顯提高LVEF，并下調(diào)外周血BNP水平。本研究結(jié)果顯示，觀察組尿量、血鈉水平均較對(duì)照組顯著提高，且超聲心動(dòng)圖指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組水平，大幅提高了臨床顯效率與有效率，說明托伐普坦的利尿升鈉作用有效減輕了心臟負(fù)荷，有助于心衰癥狀的改善。治療中觀察組口渴、血鈉升高比例高于對(duì)照組，這與尿量增加有關(guān)。

除超聲心動(dòng)圖指標(biāo)外，對(duì)托伐普坦對(duì)hs-CRP與NT-proBNP的影響也進(jìn)行了觀察。CHF患者器官組織缺血缺氧造成機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，全身性炎性反應(yīng)水平增加［17］。CRP是敏感的炎癥和組織損傷標(biāo)志物，同時(shí)也是重要的促炎因子，通過激活補(bǔ)體增強(qiáng)炎性反應(yīng)，參與心肌損傷與心室重塑［18］。NT-proBNP是心室肌細(xì)胞分泌的神經(jīng)激素，心室容積或壓力增加可加速其合成和釋放。CHF發(fā)生后hs-CRP及NT-proBNP濃度均明顯升高，監(jiān)測(cè)二者變化水平可輔助判定CHF的治療效果與評(píng)估預(yù)后［19］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后hs-CRP及NT-proBNP濃度顯著低于對(duì)照組，由此可從微觀角度判定觀察組CHF的治療效果優(yōu)于對(duì)照組，這與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)相互印證。

綜上所述，住院期間，在常規(guī)抗CHF治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服托伐普坦能有效增加尿量，提高血鈉濃度，有助于減輕心衰癥狀，降低hs-CRP與NT-proBNP水平，改善心功能，不良反應(yīng)較輕且可控。但托伐普坦對(duì)CHF輔助治療的遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

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1006-4931（2015）22-0066-04

2015-05-28）