經纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥鮑曼不動桿菌呼吸機相關性肺炎的臨床觀察

呂光宇　蔣文芳*　蔡天斌　張友華

（柳州市人民醫院ICU，廣西 柳州 545006）

經纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥鮑曼不動桿菌呼吸機相關性肺炎的臨床觀察

呂光宇蔣文芳*蔡天斌張友華

（柳州市人民醫院ICU，廣西 柳州 545006）

目的 評估經纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥治療鮑曼不動桿菌（multidrug-resistant acinetobacter baumanii，MDRAb）呼吸機相關肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的效果和安全性。方法將42例多重耐藥鮑曼不動桿菌呼吸機相關性肺炎的機械通氣患者隨機分為觀察組和對照組，每組21例。兩組均使用頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g，1次/6小時并每日行支氣管肺泡灌洗吸痰，觀察組每日支氣管肺泡灌洗治療結束后用阿米卡星0.4 g加10 mL生理鹽水灌洗，對照組使用阿米卡星7.5 mg/kg靜脈滴注1次/天。記錄治療前后急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、血清肌酐（Cr）、C-反應蛋白（CRP），比較兩組治療結束時支氣管肺泡灌洗液細菌學檢查轉陰率、28 d病死率。結果與治療前相比，兩組APACHEⅡ評分、CPIS、CRP治療后均有下降（P＜0.05）。觀察組患者治療結束后其APACHEⅡ評分、CPIS、CRP下降均較對照組顯著（P＜0.05）。與治療前比觀察組Cr水平未見明顯變化（P＞0.05），而對照組Cr水平有顯著升高（P＜0.05）。治療結束時，支氣管肺泡灌洗液培養MDR-Ab轉陰率觀察組顯著高于對照組［80.9%（17/21）vs 42.8%（9/21），P＜0.05］，隨訪28 d病死率兩組未見差異［23.8%（5/21）vs 33.3%（7/21）（P＞0.05）］。結論與靜脈給藥相比，經纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥鮑曼不動桿菌呼吸機相關性肺炎效果較好且能達到更高的細菌清除率，同時有效減輕腎臟毒性。

肺泡灌洗；阿米卡星；鮑曼不動桿菌；呼吸機相關肺炎

呼吸機相關肺炎是ICU機械通氣患者最常見的感染性疾病之一。當前呼吸機相關肺炎發病率、病死率均較高，導致ICU患者住院時間與機械通氣時間延長且住院費用增加［1］。鮑曼不動桿菌（acinetobacter baumanii，Ab）廣泛定植于醫院環境，通過直接接觸在醫院內傳播及流行。其耐藥機制主要是通過產生各種質粒介導的β-內酰胺酶以及基因的突變、外膜通透性降低等方式而對β-內酰胺類、喹諾酮類以及氨基糖苷類抗菌藥物產生耐藥［2］。Ab因為其顯著的獲得性耐藥能力及較強的生存能力，成為呼吸機相關肺炎的主要病原菌之一［3］。結合本院ICU分離MDR-Ab對阿米卡星和舒巴坦敏感率相對較高的特點。常選擇頭孢哌酮舒巴坦鈉、阿米卡星聯合治療MDR-Ab呼吸機相關肺炎。但由于ICU患者往往年齡大且腎功能儲備差。嚴重感染時往往易合并急性腎損傷。限制了阿米卡星的靜脈應用。本研究旨在比較經纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗與靜脈滴注阿米卡星治療MDR-Ab呼吸機相關性肺炎的臨床效果和安全性。

表1　觀察組與對照組患者治療前后各項理化指標比較

表2　觀察組與對照組28 d病死率比較

表3　觀察組與對照組患者治療結束時支氣管肺泡灌洗液培養MDR-Ab轉陰率比較

1　資料與方法

1.1一般資料：共入選2012年2月至2014年9月我院ICU收治確診為MDR-Ab感染的患者42例，其中男26例、女16例，年齡46～97歲，平均年齡（65.4 ±8.2）歲，均行氣管插管機械通氣（機械通氣時間＞10 d。），按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組21例。兩組患者的性別、年齡等資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

VAP診斷標準包括臨床診斷和病原學診斷。臨床診斷標準：機械通氣48 h后發生的肺炎，與機械通氣前胸片比較出現肺內浸潤性陰影或顯示新的炎癥病灶，肺實變征和（或）濕性啰音，并具備以下條件之一者：①血白細胞＞10.0×109/L或＜4.0×109/L，伴或不伴有核左移；②體溫＞37.5 ℃，呼吸道分泌物增多且膿性；③起病后從支氣管中分離到新的病原體。病原學診斷標準：經纖維支氣管鏡防污染毛刷所獲標本分離出MDR-Ab（藥敏結果提示阿米卡星敏感）、定量培養結果≥103 CFU/mL［4］。臨床診斷和病原學診斷均符合者入選本研究。

本研究符合所在單位倫理委員會制定各項倫理學標準，進行相關治療前按規定簽署患方知情同意。

1.2治療方法：按指南給予呼吸機支持、腸內外營養，必要時給予血管活性藥物、血液凈化等治療。兩組均使用頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞公司，商品名：舒普深）3.0 g，每6 h靜脈滴注1次。且每日行支氣管肺泡灌洗治療（適當鎮靜鎮痛后纖維支氣管鏡經氣管插管進入下呼吸道，先吸除膿性分泌物，然后用生理鹽水每次注入10～15 mL反復灌洗、抽吸直至膿性分泌物清除為止），然后觀察組用阿米卡星（哈藥三精制藥）0.4 g加入生理鹽水10 mL經纖維支氣管鏡行灌洗后保留在下氣道。對照組則使用硫酸阿米卡星注射液7.5 mg/kg每日靜脈滴注一次，并根據患者肌酐清除率酌情調整靜脈滴注硫酸阿米卡星劑量。療程共7 d。

1.3觀察指標：記錄兩組患者治療開始、治療結束時的急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、血清肌酐（Cr）、C-反應蛋白（CRP），以及治療結束時支氣管肺泡灌洗液細菌學檢查轉陰率、28 d病死率。

1.4統計學處理：應用SPSSl8.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以率（%）表示，計數資料率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1治療前兩組患者APACHEⅡ、CPIS以及Cr、CRP水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療開始與治療結束相比兩組APACHEⅡ、CPIS、CRP均有改善（P＜0.05），且觀察組APACHEⅡ、CPIS、CRP改善均較對照組顯著。觀察組患者治療前后Cr水平無明顯變化（P＞0.05），對照組則Cr有明顯升高（P＜0.05）。見表1。

2.2治療結束后觀察組與對照組支氣管肺泡灌洗液培養MDR-Ab轉陰率分別為80.9%（17/21）、47.6%（10/21），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組28 d病死率無統計學差異。見表2、3。

3　討　論

在ICU中危重患者常合并嚴重感染，導致碳青霉烯類及其他廣譜抗生素暴露較多，在抗生素選擇性壓力下革蘭陰性桿菌耐藥性愈發嚴重。近年來中國CHINET細菌耐藥性連續監測表明，Ab已經成為重癥監護病房分離最多的革蘭陰性桿菌之一。且在ICU中分離到的MDR-Ab比例較高［5］，隨著時間的推移對MDR-Ab敏感的藥物愈來愈少，而頭孢哌酮-舒巴坦與氨基糖苷類抗生素在MDR-Ab中仍保持相對較高敏感性，往往成為臨床治療MDR-Ab的一線聯合用藥方案［6］。

阿米卡星為典型的濃度依賴性抗生素［7］，其殺菌效果主要靠其峰濃度水平，亦即感染部位中達峰濃度越高殺菌效果越好。雖然體外藥敏結果表明阿米卡星可用于MDR-Ab感染。但ICU中肺部感染后氣管插管機械通氣患者的氣道黏膜水腫、管腔狹窄、膿性分泌物較難排出，且患者血-支氣管屏障距離加大，藥物進入感染部位困難，再加上氨基糖甙類藥物本身在肺組織內濃度偏低，為增加局部藥物濃度達到治療目的而加大靜脈給藥劑量往往又面臨較高腎毒性風險，特別是老年患者。因此限制了阿米卡星在ICU的應用［8］。有研究表明氨基糖苷類抗生素靜脈用藥時肺泡灌洗液中的濃度僅為血液中濃度的32%，為達到殺滅細菌的最小抑菌濃度，需要靜脈注射較大劑量的氨基糖苷類抗生素往往超過安全的血清藥物濃度［9］。而通過氣管內直接給藥則可能避免上述困境［10］。另有研究發現抗生素治療氣道內給予氨基糖苷類抗生素，氣道分泌物的藥物最大濃度是血液中藥物峰濃度的200倍以上，遠遠超過其最低抑菌濃度，在氣道黏膜局部有極為強大的殺菌作用。通過這種方式給藥避免了增加細菌耐藥的發生同時還降低了藥物全身毒性風險、能夠減少呼吸機相關肺炎的發病率及病死率［11-12］。

本研究中通過纖維支氣管鏡肺泡灌洗清除氣道膿性分泌物保持氣道通暢后給予阿米卡星支氣管肺泡灌洗，聯合使用頭孢哌酮舒巴坦治療MDR-Ab，與傳統靜脈給藥方式相比，治療后APACHEⅡ、CPIS、CRP均有好轉，但觀察組患者上述指標改善更為明顯，且肺部MDRAb清除率遠高于對照組而血清肌酐沒有明顯升高。提示阿米卡星支氣管肺泡灌洗治療該類患者可能取得更佳效果且可避免靜脈給藥方式帶來腎損害可能、最終改善預后。但隨訪28 d后兩組病死率未見統計學差異，可能與本研究樣本量過小有關，尚需后續繼續增加觀察對象或通過多中心的大樣本臨床研究證實上述結論。此外，本研究中的患者均為重癥患者，其體內病理生理改變導致表觀分布容積和清除率均與正常健康人存在顯著差異，通過肌酐清除率判斷給藥劑量存在不確定性，而對照組患者未能動態監測阿米卡星血藥濃度以指導靜脈給藥劑量［13］，可能出現給藥量不足或過量。這同樣需在后續研究中對研究設計、方案進一步完善。

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Clinical Observation of Treatment on Multidrug-resistant Acinetobacter Baumannii Ventilator-associated Pneumonia with Amikacin by Fiberoptic Bronchoscopy Lavage

LV Guang-yu，JIANG Wen-wang，CAI Tian-bin，ZHANG You-hua
（Department of Intensive Care Unit，the People's Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545006，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of amikacin by fiberoptic bronchoscopy lavage treatment of multidrug-resistant acinetobacter baumannii （multidrug-resistant acinetobacter baumanii，MDR-Ab） ventilator-associated pneumonia （ventilator-associated pneumonia，VAP）. Methods The 42 patients in mechanical ventilation with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia were randomly divided into observation group and control group，each group of 21 cases. Both groups use cefoperazone sulbactam 3.0 g intravenous infusion （every 6 hours） and bronchoalveolar lavage suction daily，after the end of the daily bronchoalveolar lavage observation group continue with amikacin 0.4 g in 10 mL of normal saline lavage，control group using amikacin 7.5 mg/kg intravenous infusion （every day）. Record acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ），the clinical pulmonary infection score （CPIS），serum creatinine （Cr），C-reactive protein （CRP） before and after treatment，also bronchial lavage fluid bacteriological examination negative rate，28-day mortality were compared at the end of treatment. Results Compared with the previous treatment，APACHEⅡ score，CPIS，CRP were decreased in both groups（P＜0.05）. Compared with control group，APACHEⅡ score，CPIS，CRP in observation group decreased significantly after treatment （P＜0.05）. Cr levels did not change in observation group after treatment （P＞0.05），while the control group has significantly higher levels of Cr than before treatment （P＜0.05）. At the end of the treatment，bronchoalveolar lavage fluid culture MDR-Ab negative rate in observation group was significantly higher than control group ［80.9% （17/21） vs 42.8% （9/21），P＜0.05］，and 28-day mortality has no statistically significant difference in both groups ［23.8% （5/21） vs 33.3% （7/21） （P＞0.05）］. Conclusion Treatment of multidrug-resistant acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia by fiberoptic bronchoscopy lavage was better than intravenous administration of amikacin，and can achieve higher bacterial clearance rate，while effectively reducing nephrotoxicity.

Bronchoalveolar lavage；Amikacin；Acinetobacter baumannii；Ventilator-associated pneumonia

R563.1

B

1671-8194（2015）22-0038-03

E-mail：lgy197823@163.com