經眼動脈灌注化療治療視網膜母細胞瘤臨床療效多因素分析

張靖，姜華，申剛，劉珍銀，蔣貽洲，李海波，羅芳，劉浪，肖湘生

·腫瘤介入Tumor intervention·

經眼動脈灌注化療治療視網膜母細胞瘤臨床療效多因素分析

張靖，姜華，申剛，劉珍銀，蔣貽洲，李海波，羅芳，劉浪，肖湘生

目的評估選擇性經眼動脈灌注化療（SOAI）治療視網膜母細胞瘤（RB）的臨床療效及安全性，探討影響療效的因素。方法回顧性分析2011年1月—2013年4月收治的RB患兒73例107只患眼行SOAI治療的臨床資料，并對術中灌注藥物的種類、國際眼內RB腫瘤的分級、眼球供血的造影表現、術前的治療史等因素與療效的關系進行單因素和多因素分析。結果343次眼動脈插管中，338次成功插至眼動脈，技術成功率為98.5%。患兒SOAI術后隨訪3～28個月，中位隨訪時間為13.6個月。術后84只眼瘤體完全消失，局部形成鈣化斑塊，總體保眼率為78.5%（84/107）；23只眼行眼球摘除術，包括腫瘤復發12例、廣泛玻璃體種植4例、視網膜下種植3例、玻璃體出血4例。術后不良反應包括一過性的眼周不適及輕度骨髓抑制。經單因素和多因素分析結果顯示，影響RB患兒保眼率的獨立預后因素分別是國際眼內RB腫瘤的分級（P=0.04）、術中灌注藥物的種類（P＜0.01）和術前的治療史（P＜0.01）。結論SOAI是治療RB的安全有效的方法，國際眼內RB腫瘤的分級、術中是否聯合給藥和術前治療史可作為評估SOAI治療RB的保眼率的重要指標。

視網膜母細胞瘤；選擇性經眼動脈灌注化療術；多因素分析；美法侖；保眼率

視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）是兒童期最常見的眼內原發惡性腫瘤［1］，發病率為1/15 000～1/18 000。隨著現代醫療理念及醫療技術的發展，RB的治療原則發生了改變，即在保住患兒生命的同時，進一步保住患兒的眼球甚至視力，提高患兒的生存質量成為RB研究者追求的目標［2-3］。自2008年，Abramson等［4］首次報道采用經導管選擇性眼動脈灌注化療術（selective ophthalmic arterial injection，SOAI）治療RB取得滿意療效以來，多家中心相繼報道了該技術治療RB的療效，但各家中心報道的保眼率卻大不相同［5-7］。本文回顧性分析廣州市婦女兒童醫療中心介入與血管瘤科2011年1月至2013年4月間收治的經SOAI治療的73例（107只患眼）RB患兒的臨床資料，分析SOAI治療RB的療效及安全性，并分析影響SOAI保眼率的因素，意在為臨床指導治療及評估療效提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本回顧性研究獲得了醫院倫理審查委員會批準。治療前得到所有患兒監護人知情同意。

回顧性分析2011年1月至2013年4月間我科收治經SOAI治療RB患兒。本研究納入標準：①單眼或雙眼，或雙眼患兒已經摘除其中1只病眼的RB患兒。②SOAI治療前未行其他方法治療。③SOAI治療前行其他治療方法失敗或行其他治療方法有效但患兒家長自愿放棄而選擇行SOAI治療的RB患兒。排除標準：①診斷不明確；②診斷明確，但術前檢查發現腫瘤已經侵犯視神經，出現顱內或全身轉移；③患有其他嚴重的眼部疾?。ㄈ纾盒律苄郧喙庋?，虹膜新生血管）；④有嚴重系統性疾病包括肝腎功能異常，血常規及凝血功能異常以及先天心臟病患者及聽力障礙者等。

本研究共納入73例RB患兒，其中男42例，女31例；年齡4個月至8歲，中位年齡16個月；雙眼發病38例，單眼發病35例，共107只患眼，其中4例雙側RB患兒于SOAI治療前已摘除1只眼睛。依照國際眼內RB分期，B期11眼（10%），C期11眼（10%），D期56眼（52%），E期29眼（27%）。入院后行眼部B超及Retcam眼底攝影觀察瘤體的變化，必要時行眼眶CT或MR檢查明確是否存在視神經侵犯。1.2方法

1.2.1 治療方法對73例患者（107只眼）行SOAI術。采用美國GE Advantx LCV DSA設備。患兒取仰臥、頭部正位，行全身麻醉后體位固定。常規消毒，行股動脈Seldinger穿刺插管，成功后置入4 F小兒血管鞘（日本Terumo公司）?；純喝砀嗡鼗?，體質量＜10 kg者肝素劑量為75 u/kg，體質量≥10 kg者劑量為100 u/kg。

用4 F超滑Cobra導管（日本Terumo公司）選擇性插入患兒患側頸內動脈。增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，人工手推對比劑碘克沙醇（320 mgI/ml）行頸內動脈造影。眼動脈顯影后予以路標，用ev3微導絲（美國Micro Therapeutics公司）引導1.7 F ev3 45°微導管（美國Micro Therapeutics公司），行眼動脈超選擇性插管。造影確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后，行SOAI。術中如果經頸內動脈造影眼動脈顯影欠佳，則行同側腦膜中動脈造影。如顯示對比劑流向與之存在溝通的眼動脈分流，則進行同側頸外動脈部分栓塞，減緩腦膜中動脈血流，然后再行頸內動脈造影以顯示眼動脈再行灌注化療。術畢，撤管后拔出動脈鞘，壓迫穿刺點5～10 min至止血，用彈力膠布加壓包扎。

術中化療方案：SOAI治療中采用2種給藥方式，2011年1—12月期間的RB患兒采用美法侖（瑞士ProConcepta Zug AG公司）5 mg溶入生理鹽水30 ml單藥灌注；2012年12月—2013年4月期間的RB患兒則采用美法侖聯合卡鉑灌注化療，即美法侖5 mg溶入生理鹽水30 ml聯合卡鉑（齊魯制藥有限公司）20mg溶入5%葡萄糖溶液30 ml。30 min內完成眼動脈灌注化療，滴注速度約為2 ml/min。每隔4周重復1次SOAI術，方法同前。每次SOAI治療前如經眼底鏡及眼部B超檢查發現疾病進展：腫瘤繼續增大、玻璃體或視網膜下種植增多、新的腫瘤形成等，則及時終止SOAI治療，改行眼球摘除等其他治療。

1.2.2 療效評估患兒術后3周及其后每隔3個月均行詳細的全身檢查及眼部局部檢查。按照WHO化療不良反應分級標準分為0～Ⅳ度。瘤體變化標準采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）評價方法［8］。腫瘤治愈/眼球保存成功標準：眼球保存者腫瘤徹底消失或成瘢痕組織或者徹底鈣化。觀察指標包括：腫瘤控制率及局部、全身并發癥。

1.3 統計學方法

選擇性別、年齡、單-雙側眼別，國際眼內RB腫瘤的分期（簡稱：腫瘤分期）、灌注化療方案、SOAI治療前的治療史、眼球的供血情況共7項指標。Cox模型先行單因素分析，再將單因素分析有意義的指標進行多因素分析。以SPSS 16.0統計軟件對數據進行處理。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

所有患兒343次眼動脈插管中，338次成功插至眼動脈，技術成功率為98.5%。患兒SOAI術后隨訪3～28個月，中位隨訪時間為13.6個月。經過SOAI術后，84只眼腫瘤有不同程度的縮小，直至最后鈣化或形成瘢痕（圖1），總有效率為78.5%，其中B期、C期、D期、E期各為11、11、44、18只眼，分別占同期治療眼的100%、100%、78.6%、62%，其余23只眼（21.5%）行眼球摘除術，其中腫瘤復發12例、廣泛玻璃體種植4例、視網膜下種植3例、玻璃體出血4例。

圖1 IIRC D期RB患兒治療過程的眼底圖像

2.2 影響SOAI治療RB保眼率的分析結果

2.2.1 單因素分析結果患兒的性別、單-雙側眼別、眼球的供血情況并不影響其SOAI治療RB的保眼率；腫瘤分期、灌注化療方案、SOAI治療前的治療史影響其治療的保眼率，見表1。

2.2.2 多因素分析結果影響RB患兒保眼率的獨立預后因素分別是腫瘤分期（P=0.04）、灌注化療方案（P＜0.01）和SOAI術前的治療史（P＜0.01），見表1。

2.3 并發癥

2.3.1 眼部并發癥107只患眼SOAI術后，輕微局部并發癥有：15只眼（14%）出現眼瞼腫脹，32只眼（30%）出現眼結膜充血，12只眼（11%）出現多淚，但均自行恢復。嚴重并發癥包括玻璃體出血（2只眼，2%），視網膜下出血（2只眼，2%），視網膜血管病變（3只眼，3%）以及眼動脈痙攣（5只眼，5%），其中玻璃體出血患兒行眼球摘除，其他患兒對癥治療得以緩解，見表1。

2.3.2 全身并發癥SOAI治療期間部分患兒出現厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應，但均能良好耐受。16例（22%）患兒術后出現發熱，但均未超過38.5℃，予對癥處理后好轉。10例（14%）患兒術后出現一過性骨髓抑制（Ⅰ度），予對癥處理后好轉或自行恢復。至隨訪時無一例出現白血病等第二腫瘤的發生。無一例患兒出現聽力損害等嚴重化療不良反應及導管相關并發癥，見表2。

3 討論

RB治療已有200余年歷史，整個過程可分為3個階段，早期的治療以眼球摘除為主，后逐漸發展為以外放射治療為主，全身化療聯合一種或多種局部治療（激光電凝術、冷凍、熱療）是近20年來治療RB的新模式，比單獨應用上述治療更能有效地控制腫瘤生長，降低眼球摘除率和患者因腫瘤轉移造成的病死率［9］，被認為迎來了RB治療的新紀元，使RB保眼治療成為主流與目標。經SOAI是近年來發展的新技術，并發癥少，而且療效確切，尤其是對全身化療失敗的RB患兒，成為RB治療研究的熱點［10］。

表1 73例RB患兒的臨床因素與單因素和多因素分析結果

表2 107只RB患眼經SOAI治療后眼球局部及全身并發癥

本研究中共行343次眼動脈插管，其中338次成功插至眼動脈，技術成功率為98.5%，與國內外報道相似［7，11］。5次因眼動脈痙攣導致插管失敗，這5次眼動脈痙攣的患兒均在痙攣前接受了大于5次的全身化療和至少2次的SOAI術，分析原因可能為反復的化療灌注可能會增加眼動脈痙攣的風險，需要進一步的證實。但5例插管失敗后均于第2次成功插管，并未增加相應并發癥的發生及影響治療效果。

對于RB患兒，全身化療結合局部治療取得了一定療效，總體有效率為50%～90%，但化療后復發率較高，達30%～50%［12］。SOAI術優勢在于眼球局部濃度高，可以達到殺滅腫瘤的有效濃度，而全身濃度卻很低，大大降低了全身并發癥的發生，但其本質是局部化療。目前對于經眼動脈單一給藥（美法侖）還是聯合給藥（美法侖聯合卡鉑）以及給藥劑量，不同研究中心報道了不同的研究結果。Shields等［13］報道根據患兒的體表面積單一給藥，而Suzuki等［14］在進行了大樣本病例回顧分析后發現，給藥劑量對治療療效的差異無統計學意義。本研究提示術中是否聯合給藥和術前治療史可作為評估SOAI治療RB的保眼率的重要指標。雖然在SOAI治療時使用的為全身化療方案中未使用的化療藥美法侖，但對于全身化療失敗的RB患兒，可能存在多重耐藥性性，其仍然影響SOAI的治療效果。而序貫治療組的保眼率稍高于化療失敗組也從另一方面解釋了這一點。

無論是全身化療還是外部放射治療，眼內早期（B期、C期）與晚期（D期、E期）的RB的患兒保眼率相差較大。不同研究報道［15］，對于早期RB患兒全身化療的保眼率為70%～100%，而對于晚期RB患兒的保眼率僅為40%～60%，明顯低于早期［16-17］。本組73例RB患兒經SOAI治療后總體保眼率為78.5%，其中B期保眼率為100%，C期為100%，D期為78.6%，E期為62%，與Gobin等［12］報道相似。近年來發達國家通過開展常規眼科篩查，早期診斷治療，RB患兒5年生存率較高，而發展中國家RB患兒就診時間較晚，延誤早期治療時機，導致其病死率仍較高［18］。因此，在醫療技術方面提高晚期RB患兒保眼率的同時，早期篩查早期診斷，對于提高保眼率也很重要。

本組患者多因素分析發現，患兒的性別、單-雙側眼別、眼球的供血情況、灌注化療方案并不影響其SOAI治療RB的保眼率。眼球供血比較復雜，有多套供血系統，最常見的是眼動脈，有時同側腦膜中動脈參與供血。Hayreh［15］在對386具成人尸體解剖眼球供血時強調沒有2個眼球的供血情況是一樣的，甚至同一患者的2只眼睛的供血情況也不一樣?；诖耍煌腞B患兒灌注同樣量的化療藥物可能真正到達腫瘤的藥物不一樣，有可能會影響治療效果。Marr等［19］發現對RB患兒造影時，眼動脈的分支-淚腺動脈是否充盈會影響患兒的臨床效果。本組研究僅僅對于是否是眼動脈供血進行了分析，發現腦膜中動脈是否參與供血并不影響SOAI對RB的保眼率，同時也驗證了腦膜中動脈參與供血時，采用同側頸外動脈部分栓塞后再行眼動脈行灌注化療的可行性。

綜上所述，本研究提示SOAI治療RB是一種安全有效的治療方法，SOAI術前的治療史、是否聯合給藥和腫瘤分期是影響其保眼率的重要因素，為臨床提供了重要參考。然而，回顧性分析及隨訪時間短是此項研究的局限性，因此需要進行多中心、前瞻性、隨機的對照研究來進一步驗證。

［1］Pandey AN.Retinoblastoma：an overview［J］.Saudi J Ophthalmol，2014，28：310-315.

［2］張靖，姜華，申剛，等.經導管眼動脈灌注化療治療晚期視網膜母細胞瘤30例［J］.介入放射學雜志，2014，23：31-34.

［3］張靖，趙軍陽，項道滿，等.經導管眼動脈灌注化療治療眼內晚期視網膜母細胞瘤化療失敗患者的價值［J］.中華放射學雜志，2014，48：577-581.

［4］Abramson DH，Dunkel IJ，Brodie SE，et al.A phaseⅠ/Ⅱstudy of direct intraarterial（ophthalmic artery）chemotherapy with melphalan for intraocular retinoblastoma initial results［J］. Ophthalmology，2008，115：1398-1404.

［5］Eagle RC Jr.High-risk features and tumor differentiation in retinoblastoma：a retrospective histopathologic study［J］.Arch Pathol Lab Med，2009，133：1203-1209.

［6］Shields CL，Manjandavida FP，Lally SE，et al.Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in 70 eyes：outcomes based on theinternationalclassificationofretinoblastoma［J］.Ophthalmology，2014，121：1453-1460.

［7］Peterson EC，Elhammady MS，Quintero-Wolfe S，et al.Selective ophthalmic artery infusion of chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma：initial experience with 17 tumors［J］.J Neurosurg，2011，114：1603-1608.

［8］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92：205-216.

［9］Shields CL，Shields JA，Baez K，et al.Optic nerve invasion of retinoblastoma.Metastatic potential and clinical risk factors［J］. Cancer，1994，73：692-698.

［10］Masera G.The incidence of childhood cancer is growing.What shall we do？［J］.Epidemiol Prev，2009，33：132.

［11］劉秋玲，王亞峰，毛更生，等.眼動脈介入化療治療眼內期視網膜母細胞瘤42例臨床安全性分析［J］.中華兒科雜志，2012，50：793-797.

［12］Gobin YP，Dunkel IJ，Marr BP，et al.Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma：four-year experience［J］. Arch Ophthalmol，2011，129：732-737.

［13］Shields CL，Kaliki S，Shah SU，et al.Minimal exposure（one or two cycles）of intra-arterial chemotherapy in the management of retinoblastoma［J］.Ophthalmology，2012，119：188-192.

［14］Suzuki S，Yamane T，Mohri M，et al.Selective ophthalmic arterial injection therapy for intraocular retinoblastoma：the long-term prognosis［J］.Ophthalmology，2011，118：2081-2087.

［15］Hayreh SS.Orbital vascular anatomy［J］.Eye（Lond），2006，20：1130-1144.

［16］Marees T，Van Leeuwen FE，De Boer MR，et al.Cancer mortality in long-term survivors of retinoblastoma［J］.Eur J Cancer，2009，45：3245-3253.

［17］Friedman DL，Himelstein B，Shields CL，et al.Chemoreduction and local ophthalmic therapy for intraocular retinoblastoma［J］.J Clin Oncol，2000，18：12-17.

［18］Kivela T.The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer：retinoblastoma，an issue of birth and death［J］.Br J Ophthalmol，2009，93：1129-1131.

［19］Marr BP，Hung C，Gobin YP，et al.Success of intra-arterial chemotherapy（chemosurgery）for retinoblastoma：effect of orbitovascular anatomy［J］.Arch Ophthalmol，2012，130：180-185.

Percutaneous transcatheter chemotherapy via ophthalmic artery for retinoblastoma：a multivariate analysis of clinical curative effect

ZHANG Jing，JIANG Hua，SHEN Gang，LIU Zhen-yin，JIANG Yi- zhou，LI Hai-bo，LUO Fang，LIU Lang，XIAO Xiang-sheng.Department of Radiology，Affiliated Shanghai Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003，China

XIAO Xiang-sheng，E-mail：cjr.xiaoxiangsheng@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of selective ophthalmic arterial injection（SOAI）for the treatment of retinoblastoma（RB），and to discuss the factors that influence the clinical outcomes.MethodsThe clinical data of 73 sick children with RB（107 diseased eyes in total），who were admitted to authors'hospital to receive SOAI during the period from January 2011 to April 2013，were retrospectively analyzed.The kinds of the drugs used in SOAI，the international staging of RB，the angiographic manifestations of the blood supply of the eyeballs，the previous treatments before SOAI，etc. were recorded，and the their correlations with clinical curative effect were analyzed using univariate and multivariate analysis method.ResultsA total of 343 times of selective ophthalmic arterial catheterization were carried out，and the catheter was successfully inserted to the ophthalmic artery in 338 procedures with a technical success rate of 98.5%.After SOAI all sick children were followed up for 3-28 months，the median following-up time being 13.6 months.After SOAI，the tumor was completely disappeared in 84 eyes and localized calcification plaque was formed，and the overall ocular preservation rate was 78.5%（84/107）. Eyeball enucleation had to be carried out for 23 eyes due to tumor relapse（n=12），diffuse implantation in vitreous（n=4），subretinal implantation（n=3）and vitreous hemorrhage（n=4）.Postoperative adverse reactionsincluded transient eye discomfort and mild bone marrow suppression.Univariate and multivariate analysis showed that the independent prognostic factors affecting ocular preservation rate in sick children with RB were the international staging of RB（P=0.04），the kind of the drug used in SOAI（P＜0.01）and the previous treatment before SOAI（P＜0.01）.ConclusionFor the treatment of RB，SOAI is safe and effective.The international staging of RB，the kind of the drug used in SOAI and the previous treatment before SOAI are the important indexes for the prediction of ocular preservation rate.（J Intervent Radiol，2015，24：1062-1066）

retinoblastoma；selective ophthalmic arterial perfusion chemotherapy；multivariate analysis；melphalan；ocular preservation rate

R778

A

1008-794X（2015）-12-1062-05

2015-07-30）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.009

200003上海第二軍醫大學附屬長征醫院放射科（張靖、肖湘生）；廣州市婦女兒童醫療中心介入與血管瘤科（張靖、姜華、申剛、劉珍銀、蔣貽洲、李海波、羅芳、劉浪）；

肖湘生E-mail：cjr.xiaoxiangsheng@vip.163.com