丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效及安全性M eta分析

劉培堯，袁浩宇

（1.四川大學華西第四醫院，四川成都610000；2.核工業416醫院，四川成都610051）

丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效及安全性M eta分析

劉培堯1，袁浩宇2

（1.四川大學華西第四醫院，四川成都610000；2.核工業416醫院，四川成都610051）

目的系統評價國內丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效與安全性。方法計算機檢索Medline，Cochrane圖書館、EMbase，CNKI，CBM，VIP等數據庫，收集丁苯酞注射液治療急性腦梗死的隨機對照試驗。嚴格按照納入標準篩選文獻、提取資料和評價質量，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入14個研究。Meta分析結果顯示，試驗組改善急性腦梗死患者美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分效果明顯優于對照組［MD=-2.24，95%CI（-2.68，-1.81），P<0.000 01］；試驗組治療急性腦梗死的療效明顯優于對照組［RR=0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03］。結論常規治療加用丁苯酞注射液的療效顯著，但上述結論尚需更多大樣本高質量臨床試驗加以驗證。

急性腦梗死；丁苯酞注射液；系統評價；隨機對照試驗

急性腦梗死是由于腦組織局部缺血、缺氧，導致神經功能受到損傷［1］。丁苯酞（NBP）為有線粒體保護功能的微循環重構劑，是我國腦血管領域唯一擁有自主知識產權的一類化學新藥［2-3］，可調節腦能量代謝、增加缺血區血流量、改善腦梗死的神經功能缺損等癥狀。本研究中采用Cochrane系統評價法對國內丁苯酞注射液治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗進行系統評價，為其臨床應用提供參考，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT）。

研究對象：均為經CT或MRI檢查確診為急性腦梗死患者，符合全國第4屆腦血管病學術會議修訂標準（1996年）；無意識障礙，檢查合作和吞咽功能正常。排除伴有意識障礙的缺血性卒中、血管性癡呆、假性球麻痹伴吞咽困難、腔隙性梗死；有嚴重心、肺、肝、腎、胃腸道疾病及精神異常無法合作；妊娠及哺乳期女性；頭部CT掃描顯示無與本次神經功能障礙相關的病灶。

干預措施：試驗組患者采用常規治療（或阿司匹林治療）加丁苯酞注射劑；對照組患者采用常規治療或阿司匹林治療。兩組其他治療方式一致。

結局指標：主要結局指標為美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，次要結局指標為臨床療效。

1.2檢索策略

以“丁苯酞”“急性腦梗死”為關鍵詞檢索數據庫：Medline（1966年至2014年7月），EMbase（1984年至2014年），Cochrane圖書館（1993年至2014年），維普數據庫（VIP，1989年至2014年7月），中國期刊全文數據庫（CNKI，1979年至2014年），中文生物醫學光盤數據庫（CBMdisc）（1978年至2014年），萬方論文及引文數據庫（1998年至2014年）。追查綜述和已納入文獻的參考文獻，降低漏檢的可能性。對報道不全的文章，聯系文章作者，獲取更詳細的文獻資料。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價

2位研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，確定是否符合納入標準，如有分歧難以確定，可通過討論或第3位研究者決定是否納入。2位研究者交叉核對納入試驗結果，按取表提取以下內容：一般資料，如文章題目、作者姓名、發表年限及文獻來源等；方法特征，如研究對象的基本情況、基線是否可比、試驗方法情況干預措施等；測量指標及結局等。根據Cochrane系統評價員手冊的方法進行質量評價：是否采用隨機分配方法及正確與否；是否采用盲法及施盲對象；是否采用分配隱藏方法及正確與否；是否采用意向性（ITT）分析；是否有失訪或退出情況；是否有其他情況偏倚。如完全滿足以上評價標準，則該研究質量較高，存在偏倚可能性較小；如部分滿足評價標準，則該研究質量一般，存在偏倚的可能性中等；如多條或完全不滿足以上標準，則該研究質量較差，存在偏倚的可能性較高。質量評價由2位研究者獨立進行，如有分歧通過討論或請第3位研究者協助解決。

1.4統計學處理

采用Cochrane RevMan 5.2統計軟件分析。分類資料使用相對危險度（RR）及95%CI表示效應量大小，定量資料用均數差（MD）95%CI表示效應量大小。結果以森林圖顯示。使用I2統計量進行異質性檢驗，如果I2<50%則異質性無統計學差異，使用固定效應模型進行Meta分析，如果I2>50%則使用隨機效應模型進行Meta分析。采用95%可信區間進行區間估計，采用Z檢驗進行假設檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻篩選結果

共檢出相關文獻587篇，排除非RCT試驗124篇，非丁苯酞注射液的其他制劑文獻303篇，綜述43篇、系統評價2篇，及對照組非常規治療或阿司匹林治療試驗78篇，初步納入文獻37篇，符合納入標準的試驗，排除未取得原文及數據的文獻17篇，重復報道6篇，故最終納入14個試驗進行系統評價［4-17］，其中13篇進行Meta分析。

2.2納入研究的基本特征及方法學質量評價

納入的14個研究均為RCT，2個研究采用隨機數字表法進行分組［5，14］，其他試驗未說明分組方法；1個研究采用了開盲對照試驗［17］；除2個研究未比較基線資料外［14，17］，12個研究均報道了兩組基線資料且具有可比性；在分配隱藏、ITT分析、選擇性報告研究結果和其他偏倚方面描述不詳。納入文獻中有1篇有2項標準不符合，為中等質量文獻，其余文獻均有3項以上標準不符，為低質量文獻，詳見表1。

2.3M eta分析

NIHSS評分：14個采用NIHSS評分的Meta分析試驗中，13個采用NIHSS評估神經功能缺損試驗，共1 257例患者。異質性檢驗結果差異有統計學意義（I2=80%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義［MD=-2.24，95%CI（-2.68，-1.81），P<0.000 01］，提示常規治療加丁苯酞軟注射液比常規治療措施更能改善急性腦梗死患者NIHSS評分，見圖1。

臨床療效：臨床療效的Meta分析共納入4個研究，共計330例患者，以各組治療有效例數為指標進行分析，各研究結果間比較，無統計學異質性（I2=0%，P=0.73），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組治療后療效差異有統計學意義［RR= 0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03］，提示常規治療加丁苯酞軟注射液治療急性腦梗死的臨床療效優于常規治療，見圖2。

表1　納入研究的基本特征

3　討論

急性腦梗死病灶中心由中心壞死區及周圍的缺血半暗帶組成。缺血半暗帶仍有側支循環，如血流迅速恢復使腦代謝改善，損傷仍可逆，可使神經細胞仍可存活并恢復功能。故保護這些可逆性損傷的神經元是急性腦梗死治療的關鍵所在［18］。

丁苯酞為國家Ⅰ類新藥，具有保護線粒體和改善微循環的獨特作用，尤其在挽救半暗帶方面有綜合作用。其挽救半暗帶原理為重構微循環，增加缺血區灌注；保護線粒體，減少細胞死亡［19-20］。目前，丁苯酞軟膠囊劑應用于急性缺血性腦卒中的治療，但口服藥物依從性較差，丁苯酞注射液的開發彌補了丁苯酞軟膠囊劑在治療中尚存在的一些不足，如吞咽困難患者口服服藥物不便生物利用度較差等缺點。本研究中采用Cochrane系統評價方法，對國內丁苯酞注射液治療急性缺血性卒中的臨床隨機對照試驗進行系統評價。本研究結果顯示，與傳統治療方法相比，常規治療聯合丁苯酞能更有效改善急性腦梗死患者NIHSS評分，且能提高治療有效率，提示常規治療加丁苯酞注射液對急性腦梗死有較好的療效。不良反應方面主要表現為惡心等胃腸道反應，且不良反應輕微，未發現嚴重不良事件，臨床應用安全性高。

圖1　常規治療加丁苯酞注射液治療急性腦梗死與常規治療NIHSS評分比較的Meta分析

圖2　常規治療加丁苯酞注射液治療急性腦梗死與常規治療療效比較的Meta分析

本次系統評價研究的局限性：大多數文獻未對樣本量的來源依據作出交代，可能使結果受機遇的影響較大；多數文獻未進行退出及失訪情況的報道，可能引起失訪偏倚；多數文獻未報道隨機方法、是否盲法及方法隱藏，這些均可導致試驗的選擇性偏倚。以上均導致文獻質量不高，提示國內臨床研究報道方法學方面應提高質量。

綜上所述，丁苯酞注射劑具有較好的有效性和安全性，值得臨床推廣。關于丁苯酞軟注射液治療急性腦梗死的長期療效及安全性等問題，仍需進行更多高質量的臨床對照試驗及系統評價，才能得出更肯定的結論。

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M eta-Analysis of Efficacy and Safety of Butylphthalide Injection on Cerebral Infarction

Liu Peiyao1，Yuan Haoyu2
（1.Huaxi Fourth Hospital of Sichuan University，Chengdu，Sichuan，China 610000；2.416 Hospital of Nuclear Industry，Chengdu，Sichuan，China 610051）

Objective To systematically assess the effectiveness and safety of Butylphthalide Injection in patients with Cerebral Infarction.M ethods Databases including Medline，Cochrane Library，EMbase，CNKI，CBM，and VIP were searched to collect randomized controlled trials（RCTs）on Butylphthalide Injection for Cerebral Infarction.According to the inclusion criterion，relevant articles were screened Then data，assessed quality，and performed meta-analysis were extracted by RevMan 5.2.Results A total of 14 RCTS were included.The result of meta-analyses showed that the experimental group can improve the NIHSS score significantly［MD= -2.24，95%CI（-2.68，-1.81），P<0.000 01］.It can also significantly improve the effective rate compare to the control group［RR=0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03］.Conlusion Butylphthalide Injection combine with conventional measures is superior to the conventional measures in treating cerebral infarction.However，it still has to be proved by more large-scale and high-quality clinical trials.

cerebral infarction；Butylphthalide Injection；systematic review；randomized controlled trial

R969.4；R972

A

1006-4931（2015）24-0088-03

劉培堯（1984-），男，大學本科，藥師，主要從事藥品采購、臨床藥學相關研究、藥物臨床使用合理性和有效性研究及藥物不良反應監測工作，（電子信箱）53447787@qq.com。

2015-08-13）