辛伐他汀治療驟停對冠心病患者血管內皮功能的影響

謝志剛，陳濤

（1.湖北省枝江市人民醫院，湖北枝江443200；2.三峽大學第三臨床醫學院，湖北宜昌4430000）

辛伐他汀治療驟停對冠心病患者血管內皮功能的影響

謝志剛1，陳濤2

（1.湖北省枝江市人民醫院，湖北枝江443200；2.三峽大學第三臨床醫學院，湖北宜昌4430000）

目的分析突然終止辛伐他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）患者血脂水平和血管內皮功能的影響。方法選取醫院收治的冠心病合并高脂血癥患者共80例。分別測定辛伐他汀治療前、停藥前（服藥4周后）和停藥1周后，患者的血脂水平、血管活性物質水平和肱動脈B超指標。結果服藥4周后，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著低于治療前（P<0.05）；停藥1周后，TG，TC和LDL-C顯著高于停藥前，但顯著低于治療前（P<0.05）。服藥4周后，血清內皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）和血管性假性血友病因子（vWF）顯著低于治療前，一氧化氮（NO）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）顯著高于治療前（P<0.05）。停藥1周后，ET，TXB2和vWF顯著高于停藥前，但仍低于治療前；NO和6-keto-PGF1α顯著低于停藥前，但顯著高于治療前（P<0.05）。服藥4周后，肱動脈內皮的硝酸甘油介導的舒張功能（NMD）和肱動脈血管內皮的血流介導的舒張功能（FMD）顯著高于治療前（P<0.05）；停藥1周后，NMD和FMD顯著低于停藥前，但仍顯著高于治療前（P<0.05）。結論在冠心病伴有高脂血癥患者治療中，突然停止辛伐他汀可逆轉藥物對血脂水平和血管內皮功能的改善作用。

停藥；辛伐他汀；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；血脂；血管內皮功能

現階段臨床冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）的常規治療以調節血脂平衡為主，大規模的臨床藥物試驗均表明，辛伐他汀通過抑制內源性膽固醇的合成調節血脂水平，可顯著降低冠心病相關心血管不良事件的發生率［1］。近年來，不斷有臨床病例報道，在急性冠狀動脈綜合征或慢性冠心病患者中，均存在不同原因導致突然停用辛伐他汀導致的不良心血管事件，如血栓形成、冠狀動脈痙攣以及心肌梗死的發生［2］。迄今，停用辛伐他汀引起的一系列臨床問題研究尚少，特別是關于冠心病患者相關血脂水平以及心血管內皮功能的影響了解甚少。本研究中分析了突然停用辛伐他汀對冠心病合并高血脂患者的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取枝江人民醫院2014年1月至2015年1月收治的冠心病合并高脂血癥患者80例。冠心病診斷符合下列標準：典型心絞痛發作病史或明確的心肌梗死病史，同時心電圖證明有明確的心肌缺血表現；冠脈造影提示任一冠狀動脈主支狹窄不少于50%［1］。高脂血癥診斷符合1997年《血脂異常防治建議》中診斷標準［2］。排除標準：高血壓藥物控制不佳，血壓不低于180/110mmHg；心功能不低于Ⅲ級或合并嚴重心律失常；合并嚴重肺部疾病、肝腎功能不全、腫瘤、甲狀腺疾病或血糖控制不佳的糖尿病、留有嚴重后遺癥的腦血管疾病；長期服用可能影響血脂代謝的藥物如糖皮質激素；長期大量飲酒史；家族型高膽固醇血癥病史。80例患者中，男55例，女25例；年齡34～77歲，平均（59.2±4.4）歲；體重指數（BMI）為（23.6±2.9）kg/m2；伴高血壓37例，糖尿病22例；既往吸煙史41例（日吸煙不少于5支）；冠心病家族史7例。

1.2治療方法

患者采用辛伐他汀滴丸（福建省莆田市興安藥業有限公司，批號為140017，規格為每丸10mg）治療，劑量為40mg/d，每日1次，晚上口服。如患者合并高血壓，采用常規降壓藥物治療，如利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素酶受體抑制劑、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑等。辛伐他汀治療時間為4周。

1.3觀察指標

治療前、停藥前（服藥4周后）和停藥1周后觀察下列指標。血脂：抽取患者5mL清晨空腹靜脈血，采用日立7600-20型全自動生化分析儀測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

血管活性物質：采放射免疫法測定患者的血清內皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，試劑盒購自北京東亞免疫技術研究所，儀器為FJ-2008Pr型計數器（購自西安二六二廠）；采用No3-/NO2-法測定一氧化氮（NO）水平，儀器為721型分光光度計（購自山東高密彩虹分析儀器有限公司），試劑盒購自北京福瑞生物工程公司；采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血管性假性血友病因子（vWF）水平，試劑盒購自American diagnostica Inc.，儀器為RT-6500型酶標儀（購自上海中庸檢驗設備有限公司）。

肱動脈B超指標：患者停用擴血管藥物時間大于24 h后，在上午8時、室溫22℃、安靜平臥位，右手掌心向上，右上肢外展15°，采用ATL-HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率5～10 MHz），測定3個心動周期，肱動脈血管舒張末期的前后內膜間距，取平均值為基礎內徑（D0）。之后肘窩上方綁血壓計袖帶，打氣至收縮壓以上50mmHg，持續5min后放氣，測定放氣后60 s時的肱動脈內徑（D1）。待患者休息30min后，肱動脈內徑恢復試驗前水平時，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，4 min后再次測定肱動脈內徑（D2）。肱動脈內皮的硝酸甘油介導的舒張功能（NMD）=（D2-D0）/D0×100%；肱動脈血管內皮的血流介導的舒張功能（FMD）=（D1-D0）/D0×100%［3］。

1.4統計學處理

2　結果

結果見表1至表3。

3　討論

除了高血壓、肥胖、吸煙等高危因素外，血脂水平的異常為動脈粥樣硬化的獨立危險因素［3］。辛伐他汀可通過抑制內源性膽固醇的合成，調節血脂水平，并已被廣泛應用于冠心病患者的常規治療中。一般認為，辛伐他汀不僅通過調節血脂水平降低冠心病患者不良心血管事件的發生，其對于血管內皮特別是動脈血管內皮舒張功能以及內分泌功能的影響，能顯著改善冠心病患者的臨床預后［4］。馮增斌等［5］的研究結果顯示，辛伐他汀能顯著改善冠心病患者血管內皮舒張功能及冠狀動脈內皮依賴性舒張功能；Alnouri等［6］也發現，冠心病患者在持續服用辛伐他汀2周后，血管內皮源性舒張因子一氧化氮以及前列腺素I2顯著升高。但同時有研究報道，部分急性冠狀動脈綜合征的患者在突然停用辛伐他汀后，患者冠狀動脈舒張異常導致的不良心血管事件顯著增多。

表1　80例患者不同治療時期血脂水平比較（±s，mmol/L）

表1　80例患者不同治療時期血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：與治療前相比，aP<0.05；和停藥前相比，bP<0.05。下表同。

觀察指標TG TC LDL-C HDL-C治療前6.12±0.98 2.55±0.47 3.74±0.69 1.23±0.31停藥前4.60±0.56a2.04±0.32a2.23±0.43a1.27±0.29a停藥1周5.28±0.63ab2.39±0.37ab2.77±0.46ab1.25±0.24ab

表2　80例患者不同治療時期血管活性物質水平比較（±s）

表2　80例患者不同治療時期血管活性物質水平比較（±s）

觀察指標ET（pg/mL）NO（μmol/L）TXB2（pg/mL）6-keto-PGF1α（pg/mL）vWF（mU/mL）治療前95.65±4.07 74.54±3.91 46.21±1.53 43.63±2.85 206.37±30.16停藥前76.26±3.82a94.73±4.16a41.19±1.86a54.70±3.53a167.01±23.39a停藥1周87.47±3.99ab82.62±3.84ab44.95±1.27ab49.89±3.42ab187.68±27.07ab

表3　80例患者不同治療時期肱動脈B超指標比較（±s）

表3　80例患者不同治療時期肱動脈B超指標比較（±s）

觀察指標基礎內徑（mm）NMD（%）FMD（%）治療前4.89±0.75 13.74±0.53 6.31±0.88停藥前4.80±0.71 15.92±0.94a10.84±1.16a停藥1周4.78±0.64 14.49±0.78ab8.96±0.97ab

本研究結果顯示，治療前、停藥前和停藥1周后血脂水平對比具有顯著差異，停藥1周后，TG，TC和LDL-C顯著高于停藥前，但顯著低于治療前，提示突然停用辛伐他汀藥物后，患者體內膽固醇代謝異常，血脂水平升高，進而可顯著影響相關心血管事件結局，這與Ishii等［7］的研究結論相似。Kohno等［8］的研究結果顯示，突然停用他汀類藥物，不僅導致患者血脂水平顯著高于停藥前，甚至顯著高于用藥前，提示突然停用他汀類藥物不僅導致其對血管內皮的保護性作用喪失，甚至出現血管內皮舒張功能的嚴重損傷，加劇病情發展［9］。本研究結果顯示，停藥1周后，ET，TXB2和vWF顯著高于停藥前，但仍低于治療前；NO和6-keto-PGF1α顯著低于停藥前，但顯著高于治療前，這與停藥后相關血脂水平的改變一致。Camargo等［10］的研究表明，在停藥他汀類藥物后，相關血管內皮因子的改變以NO的變化最明顯，NO的顯著降低對相關心血管不良事件的發生起到了主導作用。但畢磊等［11］的研究認為，停用他汀類藥物后，異戊二烯相關代謝產物GGPP的生成增多，導致GTP細胞內區域的磷酸化激活、NO合成酶的表達，從而導致NO合成增加。Kohno等［8］采用多因素COX回歸分析后發現，患者停藥前基礎狀態的NO及6-keto-PGF1α水平降低為相關不良心血管事件的獨立危險因素，并認為停藥前血管收縮因子如血管內皮緊張素ET以及血栓素TXB2可能通過GTP活性的改變進而促進了停藥后相關血管內皮的損傷，但相關機制尚不明確。關于肱動脈血管內皮的影響，本研究發現，停藥1周后，NMD和FMD顯著低于停藥前，但仍顯著高于治療前，提示停藥后肱動脈血管內皮功能難以維持，并出現一定了損傷性逆轉。徐德海等［12］及付敏［13］的研究認為，停藥后NMD和FMD相關指標存在進一步惡化的傾向，但無大規模樣本量證實。

綜上所述，對于合并高脂血脂的冠心病患者，當相關血脂水平代謝仍未平穩時，突然停用他汀類藥物，相關血脂代謝指標、血管內皮舒張因子水平難以維持，甚至出現一定程度的逆轉，導致冠心病患者股動脈血管內皮指標評分降低，可能顯著增加冠心病患者不良心血管事件的發生，提示臨床對于相關患者，應囑咐合理用藥，或對于相關停服藥物的患者，應及時采取相關對策以降低不良心血管事件的發生。

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A

1006-4931（2015）24-0149-02

2015-04-09；

2015-08-06）