停用頭孢他啶降低革蘭陰性細菌耐藥率的效果分析

曹蘭芳范 群* 鄧德耀蘭美華石曉院王 梓

（1 云南省第二人民醫院感染管理科，云南 昆明 650021；2 云南省第二人民醫院口腔外科，云南 昆明 650021；3 云南省第二人民醫院檢驗科，云南 昆明 650021；4 云南省第二人民醫院藥學室，云南 昆明 650021）

停用頭孢他啶降低革蘭陰性細菌耐藥率的效果分析

曹蘭芳1范 群2* 鄧德耀3蘭美華1石曉院1王 梓4

（1 云南省第二人民醫院感染管理科，云南 昆明 650021；2 云南省第二人民醫院口腔外科，云南 昆明 650021；3 云南省第二人民醫院檢驗科，云南 昆明 650021；4 云南省第二人民醫院藥學室，云南 昆明 650021）

目的 分析停用頭孢他啶前后對革蘭陰性細菌耐藥的變化。方法 對2011年～2013年期間，我院對抗菌藥物進行干預管理和監督，即停用頭孢他啶，與未實行任何管理方式的2010年比較，觀察醫院大腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌耐藥產生情況。結果 大腸埃希菌對頭孢他啶耐藥率由2010年82.99%降低至2013年27.34%，對銅綠假單胞菌耐藥率由55.68%降低至23.29%，對肺炎克雷伯菌耐藥率由81.25降低至43.29%，對鮑曼不動桿菌耐藥率由84.87降低至57.14%，全部統計結果（P＜0.01），具有顯著性差異。結論 建立細菌耐藥預警機制，采取合理干預監管措施停用細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，可在3年內降低其耐藥率并恢復其敏感性。

頭孢他啶；多重耐藥菌；革蘭陰性菌；多學科

隨著抗菌藥物的廣泛使用，臨床細菌耐藥形勢日益嚴峻，特別是隨著多重耐藥菌的出現，細菌耐藥問題迅速成為一個全球性的公共衛生問題，細菌耐藥的發展速度遠超抗菌藥物的研發速度，人類將面臨無藥可用的困境，多重耐藥甚至廣泛耐藥細菌感染已經成為臨床治療十分棘手的難題。為此世界衛生組織（WHO）在2011年世界衛生日發出呼吁：“抗擊耐藥：今天不采取行動，明天就無藥可用”；其中合理使用抗菌藥物具有十分重要地位［1］。各國政府高度重視此問題，特別是在歐美等發達國家，已將抗菌藥物的使用和管理問題視為一個重要挑戰［2］。我國國家衛生和計劃生育委員會也強化建立了細菌耐藥預警機制，針對主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應暫停該類抗菌藥物的臨床應用［3］。本研究通過暫停使用頭孢他啶藥物并觀察其對目標耐藥菌耐藥性變化的影響，通過為期3年的嚴格干預監管措施，觀察到目標耐藥菌耐藥率持續降低，從而提高抗菌藥物臨床治療的有效性，對降低醫院感染發生有實際意義。

1　資料與方法

1.1一般資料：我院是一所三級綜合醫院，收集我院2010年～2013年的所有住院患者送檢的細菌培養中獲取耐藥菌株，標本來源涉及血培養、痰培養、尿培養、分泌物培養、玻璃體培養、骨髓培養、大便培養、腦脊液及組織培養。

1.2細菌培養、鑒定及藥敏、細菌培養：采用BACT/ALERT3D全自動細菌培養儀及按《全國臨床檢驗操作規程》第三版進行；菌種鑒定與藥物敏感性試驗：采用全自動細菌鑒定分析系統VITEK2 compact 進行細菌鑒定和藥敏試驗。

1.3統計學處理與分析：采用SPSS12.0軟件對收集數據進行研究分析，應用χ2和方差對研究數據進行檢驗，使用P值對數據進行分析，以P＜0.05為有差異意義的界定范圍。

1.4建立細菌耐藥預警和干預監管機制：感染管理科對住院感染患者提高細菌送檢進行監督管理，認真仔細的分析由細菌室提供醫院耐藥菌耐藥的變化，在2010年底醫院感染管理科監測到我院多重耐藥菌有明顯增高趨勢，根據細菌耐藥預警機制經醫院感染管理委員會同意，向藥事管理委員會提出，暫停部分耐藥率高抗菌藥物的建議。醫院藥事管理委員會經討論后決定對耐藥率超過75%的頭孢他啶停藥做出停藥的決定。該藥繼停藥決定后未在本院使用。

2　結 果

2.1醫院感染病原菌分布：2010年～2013年醫院感染病例病原菌共檢出13844株。檢出量最多的是大腸埃希菌3245株，占23.4%，其次是肺炎克雷伯菌2081株，占15%，銅綠假單胞菌株2074，占15%，金黃色葡萄球菌1823株，占13.2%，鮑曼不動桿菌976株，占7%。其中以2012年的細菌檢出數量最多，隨后下降。檢出的前五位耐藥菌即是我院的目標監測耐藥菌。見表1。

表1　2010年～2013年醫院感染病原菌分布及構成比（%）

表2　停藥前后頭孢他啶對目標耐藥菌耐藥率的變化趨勢

2.2停藥前后耐藥菌耐藥率對比：大腸埃希菌對頭孢他啶耐藥率由停藥前82.99%下降至停藥后的27.34%，銅綠假單胞菌菌耐藥率由55.68%下降至23.29%，肺炎克雷伯菌由81.25%下降至43.29%，鮑曼不動桿菌的耐藥率由84.87%下降至57.14%，經χ2檢驗，P＜0.01具有顯著性差異，見表2。

3　討 論

目前，多重耐藥菌已逐漸成為醫院感染的重要病原菌，它可通過內源性感染、環境污染、醫院性感染、社區感染等多種途徑引起，且多重耐藥株逐漸增多，對常用抗生素耐藥性呈上升趨勢［4］，已成為院內感染重要病原菌之一，我國細菌耐藥情況整體高于國外平均水平；我院近4年感染前五位病原菌是大腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和金黃色葡萄球菌，這5種菌為我院目標監測耐藥菌，醫院病原菌以革蘭陰性菌為主占76.1%，革蘭陽性菌占22.2%，真菌占2.5%，和報道一致，不同地區分離主要菌種耐藥趨勢差別不大，具體細菌在不同省市區耐藥有一定差異［5］。抗菌藥物的使用量與細菌的耐藥率變化之間存在著復雜的量化關系，抗菌藥物用量減少使用或不用會使部分細菌的耐藥率下降［6-9］。我院感染管理科監測到自2010年起我院頭孢他啶對大腸埃希菌達到了最高達82.99%，對銅綠假單胞菌的耐藥率達到了55.68%，對肺炎克雷伯菌的耐藥率達到了81.25%，對鮑曼不動桿菌的耐藥率達到了84.87%，根據國家衛計委對細菌耐藥預警機制提出的對主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應暫停該類抗菌藥物的臨床應用［2］；在2010年底的感染管理委員會上專家一致通過暫停該藥在我院的使用，而提交到藥事管理委員會，藥事管理委員會通過此議案，此藥于2011年1月后未在我院使用，即藥劑科近3年未再采購此藥。同時我們加強了抗菌藥物的合理使用的監管，并出臺了規范抗菌藥物合理使用的相關文件，臨床藥學師逐步走向臨床，指導臨床，特別是重點科室；同時感染管理科也強化對治療性的抗菌藥物必須進行細菌送檢，近兩年我院的細菌送檢率在85%以上，加強醫院耐藥菌消毒隔離措施的管理；細菌室也走向臨床，指導標本規范送檢，定期出細菌耐藥的簡訊，感染管理科定期在月質量反饋會上向全院通報每季度的細菌耐藥情況，同時針對危重患者和高危因素較多的患者采取多學科會診和需用特殊級抗菌藥物必須請多學科會診的形式進行，上述這些做法均納入到醫院管理考核中。經過多部門、多學科的協作監管后近3年的我們觀察到頭孢他啶對我院革蘭陰性細菌的耐藥率呈現明顯下降的趨勢，2011年與2010年對比耐藥率有非常顯著性差異，P＜0.001，但對肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌耐藥率的下降并不滿意，具體機制尚不清楚；2012年與2011年對比也有顯著性差異P=0.001，這時我們看到頭孢吡肟對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌的耐藥率下降非常明顯；2013年與2012年對比有非常顯著性差異P＜0.001，達到我們的預期目標，說明停止使用抗菌藥物可減少耐藥菌株的產生及傳播。與文獻報道抗菌藥物的廣泛及不合理應用是造成細菌耐藥及傳播的主要原因一致［10］。同時我們也觀察到停藥在一定時間內細菌耐藥率可以下降，但未達到理想水平，停藥時間越長，細菌耐藥率下降效果逐漸明顯，要完全恢復它的敏感性則需要3年的時間。這和文獻報道的抗菌藥物的使用量與細菌的耐藥率變化之間存在著復雜的量化關系，抗菌藥物用量減少使用或不用會使部分細菌的耐藥率下降［4-7］，結果一致。

在降低細菌耐藥性的控制措施中，一方面在科學技術飛速發展的今天，臨床各專業分工日益細化與深入，由于醫療技術的進步，侵入性操作的增加，疾病譜的變化，感染類型與細菌耐藥性也變得更加復雜，需要加強多學科協作，在感染診斷治療中，充分發揮臨床與實驗室、執業醫師與執業藥師、抗菌治療與綜合治療、支持治療以及外科治療的互補作用，提高抗菌藥物使用合理性，保證感染治療的有效性，才能減少細菌耐藥的發生［11-12］。第二方面：職能部門應通過實行科學的管理手段，降低抗菌藥使用率，控制醫院耐藥菌流行，有效地預防與控制了醫院感染的發生，提高醫院只能部門的管理水平。第三方面醫院感染管理科要利用專業優勢和管理職能，充分發揮業務指導和監督管理作用，在多重耐藥菌感染患者控制措施中除采取嚴格的消毒隔離控制措施外，需加強對細菌耐藥性監測并預警，建議選擇性停用部分耐藥率超過75%的抗菌藥物，提交到藥事管理委員會，再決定停藥，只有用行政手段停止此藥購入醫院，才能達到真正的停藥，故需充分發揮醫院感染管理委員會作用和臨床藥事管理委員會的作用協同管理，發揮兩個委員會作用來控制抗菌藥物使用，加強行政管理，停藥降低細菌耐藥率，收效甚好。

綜上所述，在多重耐藥菌泛濫，治療效果較差的今天，根據細菌耐藥預警機制結合本院具體情況，對部分耐藥率高的抗菌藥物停用，降低其耐藥性，恢復敏感性，用抗菌藥物輪替來對抗菌藥物的品種選擇是一種有效方式。

［1］ WHO.Promoting rational use of medicines: core components，WHO Policy Perspectives on Medicines［R］.September 2002，Geneva.

［2］ 陳華棟，張尚鵬，徐星娥.細菌耐藥性發展與抗菌藥物使用的量效關系［J］.中華醫院感染學雜志，2012，22（7）:1538-1540.

［3］ 衛生部辦公廳.關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知［Z］.衛辦醫政發［2009］38號.

［4］ Zilberberg MD，Chen J，Mody SH，et al.Imipenem resistance of Pseudomonasin pneumonia:a systematic literature review［J］.BMC Pulm Med，2010，26（10）:45.

［5］ 肖永紅 李蘭娟.2010年度衛生部全國細菌耐藥監測（Mohnarin）報告［M］.天津: 天津科學出版社，2012:70.

［6］ 陳華棟，張尚鵬，徐星娥，等.細菌耐藥性發展與抗菌藥物使用的量效關系［J］.中華醫院感染學雜志，2012，22（7）:1538-1540.

［7］ 鄭曉林.抗菌藥物用量變化與細菌耐藥性的相關性研究進展［J］.中國醫藥，2008，11（4）:464-465.

［8］ 孟祥磊.抗菌藥物應用與細菌耐藥相關性調研分析［D］.濟南:山東大學，2011.

［9］ 徐華，賈磊，張靜，等.三級綜合醫院多藥耐藥菌感染監測分析［J］.中華醫院感染學雜志，2014，24（10）:2427

［10］ Yagupsky P.Selection of antibiotic-resitant pathogens in the commanityf［J］.Pediatr Infect Dis J，2006，48（8）:161-178.

［11］ WHO & Management Science for Health，Drug & Therapeutics Committee.A Practical Guide［R］. Geneva，2003.

［12］ Dellit TH，Owens RC，McGowan JE Jr，et al.Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America Guidelines for Developing an nstitutional Program to Enhance ntimicrobial Stewardship［J］.Clin Infect Dis，2007，1（2）: 159-177.

Reducing Gram Negative Bacterial Resistance Related Results Analysis by Discontinuation of Ceftazidine

CAO Lan-fang1， FAN Qun2， DENG De-yao3， LAN Mei-hua1， SHI Xiao-yuan1， WANG Zi4
（1 Department of Infection Management， The Second Hospital of Yunnan， Kunming 650021， China；2 Department of Stomatology， The Second Hospital of Yunnan， Kunming 650021， China；3 Department of Laboratory， The Second Hospital of Yunnan， Kunming 650021， China；4 Department of Pharmacy， The Second Hospital of Yunnan， Kunming 650021， China；）

Objective To investigate on change of bacterial resistance before and after discontinuation of ceftazidine. Methods Comparing bacterial resistance of Escherichia coli， Pseudomonas aeruginosa， klebsiella pneumonia and Acinetobacter baumannii from no intervention in 2010 to intervention management， supervise drugs resistance and discontinuation of ceftazidine between 2011 to 2013. Results E.coli resisted rate to antibiotic Ceftazidine dramatically decreases from 82.99% to27.34%. As for P. aeruginosa ， antibiotic resistant rate goes down significantly from 55.68% to23.29%.And antibiotic resistant rate of klebsiella pneumonia reduces from 81.25% to43.29%. In addition， antibiotic resistant rate of Acinetobacter baumannii drops from 84.87% to 57.14%. There is significant difference of drug resistance between years （P＜0.01）. Conclusion Estabished bacterial resistant alarming mechanism and take comprehensive measures to discontinue of antibiotics with drug resistance over 75% can significantly reduce drug resistance rates and restore drug sensitivities within 3 years.

Ceftazidine； Multidrug-resistant bacteria； Gram-negative； Multidisciplinary

R378

B

1671-8194（2015）24-0003-03

云南省應用基礎研究計劃項目（2011FZ289）