口服川芎制劑預(yù)防對(duì)比劑腎病的療效和安全性

李長(zhǎng)永，張志剛，李娜，白元，秦永文

·心臟介入Cardiac intervention·

口服川芎制劑預(yù)防對(duì)比劑腎病的療效和安全性

李長(zhǎng)永，張志剛，李娜，白元，秦永文

目的探討上海長(zhǎng)海醫(yī)院自制川芎口服制劑頭痛靈口服液在冠脈介入治療中預(yù)防對(duì)比劑腎病（CIN）的療效及安全性。方法將2014年4月—6月住院行擇期冠脈介入的患者隨機(jī)分為川芎組（113例）和對(duì)照組（109例），兩組均常規(guī)水化治療，川芎組在水化基礎(chǔ)上加用川芎口服制劑頭痛靈口服液，比較兩組術(shù)后CIN的發(fā)生及川芎相關(guān)藥物不良反應(yīng)的情況。結(jié)果冠脈介入術(shù)后發(fā)生CIN者川芎組有5例（4.42%），對(duì)照組有13例（11.9%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.191，P＜0.05）。川芎組患者均未出現(xiàn)川芎相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。發(fā)生CIN的18例患者在水化、堿化尿液治療后均獲恢復(fù)。結(jié)論在水化治療基礎(chǔ)上口服川芎制劑對(duì)冠脈介入術(shù)后CIN的發(fā)生有明顯預(yù)防作用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

冠脈介入；對(duì)比劑腎病；川芎；口服制劑

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of oral Changhai Hospital self-made preparation of rhizoma chuanxiong in preventing contrast-induced nephropathy（CIN）in patients undergoing selective percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsDuring the period from April 2014 to June 31，2014，a total of 222 patients with cardiac disorders were admitted to Changhai Hospital to receive selective coronary intervention.The patients were randomly divided into the study group（n=113）and the control group（n=109）.Routine hydration therapy with 0.9%sodium chloride solution was performed in the patients of both groups，and additional oral preparation of rhizoma chuanxiong and oral liquid of headache pill were given to the patients of the study group.The incidences of CIN were compared between the two groups，and the chuanxiong-related side effects were analyzed.ResultsThe incidence of CIN occurring after PCI in the study group and the control group was 4.42%（n=5）and 11.9%（n=13）respectively，and the difference between the two groups was statistically significant（χ2=4.191，P＜0.05）.No chuanxiong-related side effects occurred.After hydration therapy and urine alkalization treatment all the 18 patients with CIN returned to normal status.ConclusionOn the basis of hydration therapy，oral preparation of rhizoma chuanxiong can effectively prevent postoperative CIN from happening in patients undergoing selective percutaneous coronary intervention.Besides，oral preparation of rhizoma chuanxiong has no obvious side effects.（J Intervent Radiol，2015，24：102-105）

【Key words】percutaneous coronary intervention；contrast-induced nephropathy；rhizoma chuanxiong；oral preparation

對(duì)比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指患者應(yīng)用對(duì)比劑后導(dǎo)致的醫(yī)源性急性腎功能損害，一般發(fā)生于使用對(duì)比劑后48～72 h以?xún)?nèi)，其定義為血清肌酐（Scr）較基線(xiàn)升高25%或絕對(duì)值升高44 μmol/L，并排除其他因素［1］。冠脈介入（PCI）是導(dǎo)致CIN的常見(jiàn)原因。CIN的發(fā)生明顯增加術(shù)后心血管事件發(fā)生率及病死率［2］。采取有效的預(yù)防措施可減少PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，目前預(yù)防手段主要是水化治療［3］。川芎通過(guò)多種機(jī)制對(duì)腎臟有保護(hù)作用，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)川芎靜脈制劑預(yù)防CIN有一定療效，但靜脈制劑有多種不良反應(yīng)［4］。為此，我們研究了長(zhǎng)海醫(yī)院自制川芎口服制劑頭痛靈口服液在PCI患者中預(yù)防CIN發(fā)生的療效及安全性。

1　材料與方法

1.1材料

我院心內(nèi)科2014年4—6月連續(xù)因心絞痛住院行擇期PCI的患者共315例，按標(biāo)準(zhǔn)排除后最終納入222例。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：近期急性腎功能不全，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30（ml·min-1·1.73 m-2）的慢性腎功能不全患者，圍術(shù)期使用過(guò)腎毒性藥物，2周內(nèi)新加用ACEI、ARB或利尿劑的患者，紐約心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)或左室射血分?jǐn)?shù)＜35%，急、慢性感染狀態(tài)和惡性腫瘤。患者根據(jù)病情需要常規(guī)使用抗血小板、抗凝、他汀類(lèi)、降壓、降糖等藥物。經(jīng)長(zhǎng)海醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查，該研究?jī)?nèi)容和過(guò)程符合倫理要求，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1干預(yù)方法采用前瞻性隨機(jī)分組的方法將患者分為川芎組和對(duì)照組。對(duì)照組患者常規(guī)使用標(biāo)準(zhǔn)水化治療預(yù)防對(duì)比劑腎病，術(shù)前6 h開(kāi)始靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液，滴速按照1 ml·kg-1·h-1調(diào)節(jié)，用至術(shù)后12 h。川芎組在標(biāo)準(zhǔn)水化治療基礎(chǔ)上加用長(zhǎng)海醫(yī)院自制川芎制劑頭痛靈口服液，術(shù)前1 d開(kāi)始口服，用至術(shù)后5 d。PCI術(shù)中均使用非離子型等滲對(duì)比劑碘克沙醇注射液（威視派克，GE Healthcare，愛(ài)爾蘭）。術(shù)前1 d，術(shù)后12、24和48 h留取血標(biāo)本檢驗(yàn)Scr，由日本Olympus全自動(dòng)生化分析儀完成。根據(jù)Scr計(jì)算eGFR，采用公式：eGFR（ml·min-1·1.73 m-2）=［（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）］/［0.818×Scr（μmol/L）］，女性按計(jì)算結(jié)果× 0.85。對(duì)于發(fā)生CIN的患者，每日復(fù)查Scr，延長(zhǎng)水化時(shí)間并堿化尿液等治療，直至Scr恢復(fù)至基線(xiàn)水平。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)CIN定義為冠脈介入術(shù)后48 h內(nèi)Scr較基線(xiàn)水平升高25%或絕對(duì)值升高44 μmol/ L，并排除其他因素導(dǎo)致的急性腎功能不全。

1.2.3統(tǒng)計(jì)處理相關(guān)數(shù)據(jù)資料經(jīng)整理后應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示。組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。建立模型采用多因素回歸分析評(píng)價(jià)CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，納入的變量包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、心功能、GFR、對(duì)比劑用量和使用口服川芎制劑頭痛靈。采取雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05。

2　結(jié)果

2.1基線(xiàn)情況

最終222例患者被納入本研究，平均年齡（60.9±9.4）歲，男113例，女113例。患者中33.3%合并糖尿病，43.7%合并高血壓。按照前瞻性隨機(jī)分組方法，川芎組和對(duì)照組分別113例和109例。川芎組和對(duì)照組在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、左室排血分?jǐn)?shù)（LVEF）、Scr、eGFR、合并糖尿病和（或）高血壓、合并用藥和對(duì)比劑用量方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1　兩組基線(xiàn)情況

2.2術(shù)前、術(shù)后生化指標(biāo)的比較

川芎組和對(duì)照組在術(shù)前、術(shù)后12、24和48 h的Scr、eGFR均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組各自比較，術(shù)后12、24和48 h的Scr、eGFR與術(shù)前基線(xiàn)水平差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3CIN發(fā)生率

222例患者共發(fā)生CIN 18例，總體發(fā)生率8.1%。川芎組發(fā)生5例（4.4%），對(duì)照組發(fā)生13例（11.9%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.191，P=0.041）。多元線(xiàn)性回歸發(fā)現(xiàn)，使用川芎制劑是對(duì)比劑腎病的獨(dú)立預(yù)防因素，而LVEF＜45%、eGFR＜（60 mL/min/1.73 m2）是CIN發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表3。18例患者均在延長(zhǎng)水化時(shí)間、堿化尿液等治療后恢復(fù)，Scr恢復(fù)至基線(xiàn)水平的時(shí)間為（6.6± 3.4）d。

表2　兩組術(shù)前、后Scr和eGFR情況

表3　多元線(xiàn)性回歸分析

2.4藥物不良反應(yīng)

1例川芎組患者術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)寒顫，予地塞米松等治療后癥狀迅速消失，考慮對(duì)比劑過(guò)敏導(dǎo)致，繼續(xù)口服川芎制劑未再出現(xiàn)不適［5-6］。2例患者（川芎組和對(duì)照組各1例）術(shù)后第2天出現(xiàn)輕度皮疹伴皮膚瘙癢，2例患者均為首次服用阿司匹林，將阿司匹林換為西洛他唑后皮疹逐漸消失，川芎組患者繼續(xù)口服頭痛靈口服液未再出現(xiàn)皮疹，考慮阿司匹林過(guò)敏［7］。未出現(xiàn)其他藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3　討論

PCI術(shù)后CIN的發(fā)生使短期及長(zhǎng)期心血管事件發(fā)生率和病死率明顯增加。不同研究中PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率約4.6%～12.8%，發(fā)生率差異較大，主要與研究人群的基線(xiàn)情況和預(yù)防措施不同有關(guān)。本組患者CIN總發(fā)生率為8.1%，屬于中等水平［8］。CIN的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，主要與對(duì)比劑引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、腎髓質(zhì)灌注減少、腎小管損害和氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等機(jī)制有關(guān)［9］。目前認(rèn)為發(fā)生CIN的預(yù)測(cè)因素主要有腎功能不全、高齡、糖尿病、心功能不全和對(duì)比劑用量較大等［10］。PCI術(shù)前進(jìn)行CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)中高危患者采取有效的預(yù)防措施可減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生，目前認(rèn)為水化治療是最主要的有效預(yù)防手段，其可增加腎臟灌注，促進(jìn)尿液生成，加速對(duì)比劑排出體外，減少對(duì)比劑對(duì)腎臟造成的直接和間接損害［11］。

多種活血化瘀的中藥對(duì)CIN有防治作用，如川芎、丹參等。川芎含川芎嗪、藁本內(nèi)酯等多種有效成分，可擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量，具有輕度利尿效果，并有抗氧化、清除氧自由基、抗凝、抑制血小板聚集等機(jī)制［12］。研究發(fā)現(xiàn)川芎靜脈制劑可有效降低CIN發(fā)生率，對(duì)CIN患者的恢復(fù)也有一定療效［4］。但靜脈制劑存在增加輸液反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且輸液制劑費(fèi)用較高。川芎靜脈制劑所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但主要為變態(tài)反應(yīng)，其次為對(duì)心腦血管損害，最嚴(yán)重為過(guò)敏性休克［13-14］。因此，一般不提倡在PCI術(shù)后靜脈應(yīng)用中成藥制劑，以免出現(xiàn)不良反應(yīng)影響術(shù)后病情的判斷。

長(zhǎng)海醫(yī)院自制頭痛靈口服液為川芎有效成分提取液，口服給藥方便，能有效避免輸液反應(yīng)，減少藥物不良反應(yīng)，且費(fèi)用較低［15］。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)川芎組CIN發(fā)生率低于對(duì)照組，提示川芎口服制劑在PCI圍術(shù)期的使用可在水化基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少CIN的發(fā)生。回歸分析也發(fā)現(xiàn)川芎口服制劑是預(yù)防CIN發(fā)生的獨(dú)立因素，而糖尿病、LVEF＜45%、eGFR＜（60 ml·min-1·1.73 m-2）是CIN發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這與其他文獻(xiàn)研究一致［10］。

川芎靜脈制劑存在變態(tài)反應(yīng)、心腦血管損害等多種不良反應(yīng)，我們?cè)谘芯恐形窗l(fā)現(xiàn)頭痛靈口服液相關(guān)的不良反應(yīng)，提示口服制劑比靜脈制劑可有效減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。口服川芎制劑頭痛靈口服液可有效降低PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其療效和安全性得到初步證實(shí)。唯本研究樣本量較小，CIN發(fā)生例數(shù)少，可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析產(chǎn)生影響。另外，川芎制劑預(yù)防對(duì)比劑腎病的具體機(jī)制也需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

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The efficacy and safety of oral preparation of rhizoma chuanxiong for the prevention of contrast-induced nephropathy

LI Chang-yong，ZHANG Zhi-gang，LI Na，BAI Yuan，QIN Yong-wen.Department of Cardiology，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200000，China

QIN Yong-wen，E-mail：qyw2009@163.com

R642.6

A

1008-794X（2015）-02-0102-04

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.02.003

200433上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院心血管內(nèi)科（李長(zhǎng)永、張志剛、白元、秦永文）；濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院呼吸科（李娜）

秦永文E-mail：qyw2009@163.com