肝動脈化療栓塞對肝細胞癌切除術后預防復發的研究

劉光華，夏芳，歐陽強

肝動脈化療栓塞對肝細胞癌切除術后預防復發的研究

劉光華，夏芳，歐陽強

目的探討預防性TACE對原發性肝細胞癌（HCC）根治性切除術后復發的影響。方法回顧性分析2008年5月—2012年3月行根治性切除并經病理學確診的557例HCC患者，根據術后2個月內是否行預防性TACE分為兩組：預防性介入組（n=327）和未施預防性介入組（n=230），分析兩組間的一般臨床病理資料的差異，利用Kaplan-Meier計算復發時間，log-rank檢驗評估不同組別患者的復發差異，采用Cox比例風險模型分析HCC術后復發的獨立危險因素，并對相關獨立危險因素按是否接受預防性介入進行分層分析。結果兩組患者在一般臨床病理資料比較差異無統計學意義。經Cox比例風險模型多因素分析發現，年齡（≤50歲）、血清甲胎蛋白（AFP，＞20 ng/ml）水平、腫瘤直徑（＞5 cm）、手術切緣（＜1 cm）、微血管癌栓（MVI）以及術后行預防性TACE是影響HCC術后復發的獨立危險因素。進一步分層分析，上述5個因素的患者中，預防性TACE組的復發率較未預防性TACE組低且差異有統計學意義。結論HCC根治性切除術后，預防性TACE可降低肝癌的總體復發率；對于肝癌確診年齡小、術前AFP陽性、腫瘤直徑＞5 cm、手術切緣＜1 cm和有MVI的HCC患者，預防性TACE可顯著降低術后的復發率。

肝細胞癌；肝切除；預防性；肝動脈化療栓塞術；復發

【Abstract】Objective To investigate the effect of prophylactic hepatic arterial chemoembolization（TACE）on the recurrence of hepatocellular carcinoma（HCC）following curative liver resection.M ethods A total of 557 pathologically-proved HCC patients，who were admitted to authors'hospital during the period from May 2008 to March 2012 and were treated with radical hepatectomy，were enrolled in this study. According to whether or not the patients had accepted prophylactic TACE within 2 months after hepatectomy，the patients were divided into prophylactic TACE group（n=327）and non-prophylactic TACE group（n= 230）.The clinical data were retrospectively analyzed.The clinical and pathological characteristics were compared between the two groups.The tumor recurrence curves were calculated by using Kaplan-Meier method and the difference in tumor recurrence was evaluated using log-rank test.Cox proportional hazards models were applied to identify the independent risk factors for tumor recurrence，the risk factors were further evaluated with stratified analysis based on whether or not the prophylactic TACE was employed.Results No significant differences in general clinical and pathological data existed between the two groups.Cox proportional hazard model by multivariate analysis indicated that age（≤50 years），serum alpha-fetoprotein（AFP＞20 ng/mL）level，tumor size（＞5 cm），surgical margins（＜1 cm），microvascular invasion（MVI）and postoperative preventive TACE were independent risk factors for HCC recurrence.Further stratified analysis（concerning the above mentioned five factors）showed that statistically significant differences in the cumulative recurrent rates existed between the prophylactic TACE group and non-prophylactic TACE group. ConclusionProphylactic TACE can effectively reduce the overall recurrence rate of HCC after curative resection.For HCC patients，who are young and who have positive preoperative AFP，tumor diameter＞5 cm，surgical margins＜1 cm and the presence of MVI，prophylactic TACE can significantly reduce postoperative recurrence rate of HCC.（J Intervent Radiol，2015，24：125-129）

【Key words】hepatocellular carcinoma；hepatectomy；prevention；hepatic arterial chemoembolization；recurrence

肝細胞肝癌（簡稱“肝癌）是常見的惡性腫瘤，為腫瘤相關性死亡原因的第3位［1］。手術切除仍是目前治療肝癌的主要根治手段，腫瘤復發仍是影響術后長期生存的重要因素，其累積5年復發率仍高。預防肝癌術后復發對提高患者長期生存意義重大。術后TACE是預防肝癌復發的常用手段，國內外報道TACE預防術后復發的研究很多，但其確切作用仍有爭論［2-7］。為探討肝癌術后早期行TACE治療能否降低腫瘤復發率，以及哪些人群可以從中獲益，我們回顧性分析了557例肝癌根治性切除術后的肝癌患者。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1臨床資料收集上海新華醫院2008年5月—2012年3月接受肝癌根治性切除術后的557例患者，術后均經病理證實為肝癌。本研究納入標準：所有患者均接受根治性肝癌切除術，肝功能為Child-Pugh A/B級，有完整隨訪資料；術后2個月內行CT、MRI或血管造影檢查未發現復發者；預防性TACE組在介入術后1個月復查CT未見明顯碘油沉積。排除標準：姑息性手術或減瘤手術，術前有肝外或淋巴結轉移、存在門脈癌栓，術后2個月內復發。根治性切除的定義為腫瘤完全切除且顯微鏡下切緣明確陰性，術后2個月內行腹部CT、MRI或血管造影檢查未見殘余病灶［8］。腫瘤組織學分級使用Edmondson-Steiner分級系統［9］。

1.1.2隨訪及研究終點所有術后患者定期門診復查，隨訪內容包括每個月檢查血清AFP和B超，每3個月行增強CT檢查。根據美國肝病研究學會（AASLD）肝癌診斷標準［10］，隨訪中出現下列情況考慮復發：術前AFP陰性者，術后一段時間后轉為陽性（＞200 ng/ml），或術前為陽性術后轉陰后再次陽性，且腹部B型超聲（B超）或CT發現肝占位＞2 cm； B超發現肝內占位1～2 cm，則進一步行腹部增強CT或MRI，如出現典型的“快進快出”表現，可以考慮肝癌復發；對于＜1 cm的不能確定性質的肝內占位，則繼續隨訪，如繼續變大則考慮腫瘤復發，并以最早發現占位的時間為復發時間。研究終點為腫瘤復發，至復發時間（time to recurrence，TTR）定義為手術時間至診斷為肝內復發時間的間隔。隨訪時間終點為2013年10月或死亡。

1.2方法

1.2.1分組情況根據術后2個月內是否行預防性TACE術，將557例肝癌切除術后分為2組，預防性介入組（預防組，n=327）和未施預防性介入組（對照組，n=230）。預防組定義為術后2個月內，對沒有復發或疑似復發的患者進行TACE術。

1.2.2療效評價及腫瘤復發預防性TACE術后查血常規、肝腎功能，了解對全身狀況影響；術后1個月復查AFP、腹部B超或CT，根據AFP波動、碘油沉積情況決定是否再次行介入治療。預防組患者平均TACE 1.29次。

1.3統計學分析

分類數據采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，連續變量資料采用中位數±范圍表示，符合正態分布采用t檢驗，非正態分布采用Mann-Whitney U檢驗。利用Kaplan-Meier計算復發時間，log-rank檢驗評估不同組別的復發差異，Cox比例風險回歸模型用于評價影響肝癌復發的獨立危險因素。P＜0.05認為差異有統計學意義。統計軟件采用SPSS16.0。

2　結果

2.1兩組患者肝癌術后臨床基線資料的比較

兩組患者所有基線資料相比差異均無統計學意義（見表1）。

2.2COX比例風險回歸模型分析

經Kaplan-Meier法評估，未施介入1，3，5年的累計復發率為50.8%，86.3%和88.6%，中位TTR為8.05（6.30～9.80）個月，介入組為42.2%，72.4%和83.9%，中位TTR為10.28（8.58～11.99）個月，經log-rank檢驗，差異有統計學意義（P=0.005）（見圖1）；其他變量同樣方法行單因素分析發現，年齡、AFP水平、腫瘤直徑和數目、術中輸血、手術切緣、腫瘤包膜以及微血管侵犯（MVI）對復發的影響差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別（P=0.228）、乙肝表面抗原（P=0.071）、Child-Pugh分級（P=0.199）、Edmondson-Steiner分級（P=0.423）和鏡下肝硬化（P=0.401）差異均無統計學意義（見表2）。

表1　兩組肝癌術后患者一般臨床病理資料的比較（n=557）

圖1　術后行預防性介入治療組與未行預防性介入治療組累積復發的比較

表2　COX比例風險模型分析

將單因素分析有統計學差異的變量進一步多因素分析，年齡≤50歲（HR：1.44，P=0.002）、AFP＞20 ng/ml（HR：1.43，P=0.005）、腫瘤直徑＞5 cm（HR：1.84，P＜0.001）、手術切緣≥1 cm（HR：0.63，P=0.007）、MVI陽性（HR：1.78，P＜0.001）和預防性TACE（HR：0.72，P=0.005）是影響肝癌術后復發的獨立危險因素（見表2）。

2.3多因素分析有意義的變量按是否接受預防性TACE進行分層分析

按年齡（≤50歲/＞50歲）、AFP水平（＞20/≤20 ng/ml）、腫瘤直徑（＞5 cm/≤5 cm）、手術切緣（≥1 cm/＜1 cm）和MVI（有/無）進一步分層分析顯示，在年齡≤50歲、AFP水平＞20 ng/ml、腫瘤直徑＞5 cm、手術切緣＜1 cm以及MVI陽性的亞組中，預防性TACE較未預防性TACE降低了肝癌術后的復發率，且均存在統計學差異（P值分別為：0.005，＜0.001，＜0.001，＜0.001和＜0.001）；而年齡≥50歲、AFP≤20 ng/ml、腫瘤直徑≤5 cm、手術切緣≥1 cm以及MVI陰性的亞組中，差異無統計學意義（P＞0.05）（見圖2）。

圖2　經Cox比例風險回歸模型分析，有意義的變量按是否行預防性TACE進一步分層分析

3　討論

3.1預防性TACE目前存在的不同意見和本研究結果

根據AASLD指南，TACE為肝癌的非根治手段，對于不能手術切除以及不適合經皮消融術的進展期肝癌患者，可延長生存期和達到病灶縮小后切除可能［10］。多數學者認為合并術后復發高危因素如大肝癌、多結節及脈管侵犯等，TACE有助于降低1年內的復發率［2-4］；也有意見認為術后TACE并沒有預防復發的作用，甚至可促進腫瘤的復發［5］。本研究在一組大樣本的隊列基礎上，根據Cox比例風險模型分析得出影響肝癌術后復發的5個獨立危險因素，并將其按是否行術后預防性TACE治療進行分層分析，以明確哪些患者可能受益于術后預防性應用TACE。

本研究表明，在肝癌切除術后2個月內行預防性TACE術可降低總體復發率。進一步分層分析發現，對于年齡≤50歲、AFP水平＞20 ng/ml、腫瘤直徑＞5 cm、手術切緣＜1 cm以及鏡下MVI陽性的患者，預防性TACE顯著降低肝癌術后的復發率；反之，預防性TACE未能降低肝癌術后的復發率。上述影響因素均體現了腫瘤復發的多因素綜合作用特性；而針對腫瘤復發的危險因素進行預防性TACE，可減少這部分患者的復發。

3.2年齡對腫瘤復發的影響

關于年齡對肝癌切除術后復發和預后的報道較少。Takeishi等［11］報道，年輕的肝癌患者雖肝功能較好，但相比于老年患者，其腫瘤進展較快、腫瘤直徑更大以及存在更多的門脈侵犯的可能性，手術時可能更需要解剖性切除。年輕肝癌患者可能伴有更多的腫瘤侵襲性因素，我們的結果間接地印證了上述研究結果：對于年齡＞50歲的患者，術后進行預防性TACE抗復發效果不顯著，而對于年齡≤50歲的肝癌患者，有利于降低術后復發率。

3.3AFP對腫瘤復發的影響

作為經典的肝癌診斷標志物，AFP長期以來用于肝癌的診斷和預后評估；近年來還用于進展期肝癌患者的TACE療效預測，經TACE治療后AFP下降速度快提示較好的預后［12］。Tangkijvanich等［13］對309例經病理證實的肝癌患者分析發現，AFP水平與原發腫瘤直徑、膽道侵犯、彌漫性腫瘤以及門靜脈癌栓形成有關。所以高AFP水平可能為腫瘤生物惡性程度高的結果，對于術前AFP陽性的肝癌患者，術后有必要行預防性TACE，陰性者可不考慮。3.4腫瘤大小和切緣對復發的影響

腫瘤的大小對復發的影響是很多文獻支持的，但切緣存在一定的爭議［14-15］。總體而言，足夠的手術切緣（≥1 cm或2 cm）對于降低肝內復發是有益的，因為腫瘤對周圍肝組織可能存在不能肉眼識別的侵犯，尤其對于無包膜或包膜不完整、腫瘤直徑較大者。術后預防性TACE有助于控制甚至消滅肝內瘤灶殘留。我們的研究結果提示，對于腫瘤直徑＞5 cm和手術切緣＜1 cm的肝癌患者，術后常規預防性TACE可降低腫瘤復發；而對于腫瘤直徑≤5 cm和手術切緣≥1 cm的肝癌患者，術后是否行預防性TACE對降低復發差異無統計學意義。

3.5MVI對復發的影響

MVI只有在術后行組織學檢查才能明確，但這不影響其對肝癌復發預測的作用。MVI是預測肝內早期轉移和預后的較好指標［16］，有些研究認為其對復發的預測作用甚至超過以腫瘤大小、數目為主的分期標準，如Milan標準［17］。對于術后組織學檢查為MVI陽性者應，應加強術后監測和進行必要的術后輔助治療，這也是今后研究肝癌術后抗復發的一個重要指標。我們的結果可以為MVI陽性的患者抗復發提供一些參考，那就是這部分患者術后行預防性TACE術，可降低腫瘤的復發率，MVI陰性者可不必行TACE術。

總之，本研究提示術后行預防性TACE對于延緩復發有一定臨床價值。對于腫瘤復發危險因素低的患者，不宜盲目擴大應用范圍，應嚴格掌握好適應證，對于保護肝功能、維持患者良好的生活質量、減輕患者經濟負擔具有重要的臨床意義。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］. CA Cancer J Clin，2011，61:69-90.

［2］Xia Y，Qiu Y，Li J，et al.Adjuvant therapy with capecitabine postpones recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection:a randomized controlled trial［J］.Ann Surg Oncol，2010，17:3137-3144.

［3］XiT，LaiEC，MinAR，etal.Adjuvanttransarterial chemoembolizationaftercurativeresectionofhepatocellular carcinoma:anon-randomizedcomparativestudy［J］. Hepatogastroenterology，2012，59:1198-1203.

［4］Choi JW，Park JY，Ahn SH，et al.Efficacy and safety of transarterialchemoembolizationinrecurrenthepatocellular carcinoma after curative surgical resection［J］.Am J Clin Oncol，2009，32:564-569.

［5］Kim do Y，Ahn SH，Kim SU，et al.Adjuvant hepatic arterial infusional chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin after curative resection of hepatocellular carcinoma［J］.Oncology，2011，81:184-191.

［6］肖運平，肖恩華.介入治療在防治肝癌術后復發中的作用及進展［J］.介入放射學雜志，2008，17：831-834.

［7］奚韜，閆振林，王葵，等.術后經導管動脈化療栓塞對不同病理特征肝癌的抗復發作用［J］.中華外科雜志，2007，45：587-590.

［8］Wang K，Liu J，Yan ZL，et al.Overexpression of aspartyl-（asparaginyl）-beta-hydroxylase in hepatocellular carcinoma is associated with worse surgical outcome［J］.Hepatology，2010，52: 164-173.

［9］Edmondson HA，Steiner PE.Primary carcinoma of the liver:a study of 100 cases among 48 900 necropsies［J］.Cancer，1954，7:462-503.

［10］Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2005，42:1208-1236.

［11］Takeishi K，Shirabe K，Muto J，et al.Clinicopathological features and outcomes of young patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy［J］.World J Surg，2011，35:1063-1071.

［12］Kim BK，Ahn SH，Seong JS，et al.Early α-fetoprotein response as a predictor for clinical outcome after localized concurrent chemoradiotherapy for advanced hepatocellular carcinoma［J］. Liver Int，2011，31:369-376.

［13］Tangkijvanich P，Anukulkarnkusol N，Suwangool P，et al.Clinical characteristicsandprognosisofhepatocellularcarcinoma: analysis based on serum alpha-fetoprotein levels［J］.J Clin Gastroenterol，2000，31:302-308.

［14］Jeng KS，Jeng WJ，Sheen IS，et al.Is less than 5 mm as the narrowestsurgicalmarginwidthincentralresectionsof hepatocellular carcinoma justified［J］.Am J Surg，2013，206:64-71.

［15］Tang YH，Wen TF，Chen X.Resection margin in hepatectomy for hepatocellularcarcinoma:asystematicreview［J］. Hepatogastroenterology，2012，59:1393-1397.

［16］Sumie S，Kuromatsu R，Okuda K，et al.Microvascular invasion in patientswithhepatocellularcarcinomaanditspredictable clinicopathological factors［J］.Ann Surg Oncol，2008，15:1375-1382.

［17］Lim KC，Chow PK，Allen JC，et al.Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria［J］.Ann Surg，2011，254:108-113.

The effect of transcatheter arterial chemoembolization on the prevention of recurrence inhepatocellular carcinoma following hepatectomy

L IUGuang-hua，XIAFang，OUYANGQiang. Department of Interventional Radiology，Affiliated Xinhua Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200092，China

OUYANG Qiang，E-mail：ouyangqiang@aliyun.com

R735.7

A

1008-794X（2015）-02-0125-05

2014-07-09）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.02.009

200092上海交通大學醫學院附屬新華醫院放射介入科（劉光華、歐陽強）；上海市徐匯區大華醫院（夏芳）

歐陽強E-mail：ouyangqiang@aliyum.com