溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對慢性心力衰竭心室重構(gòu)及MMP-9、TIMP-1的影響*

王靜吳時達閆亞非付莉秦方湯雁蓉阮蕾張靜鄭鏗

成都市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(成都 610041)

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溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對慢性心力衰竭心室重構(gòu)及MMP-9、TIMP-1的影響*

王靜吳時達閆亞非付莉秦方湯雁蓉阮蕾張靜鄭鏗

成都市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(成都 610041)

目的:觀察中醫(yī)治法對慢性心力衰竭(CHF)心室重構(gòu)(VR)的影響，并從基質(zhì)金屬蛋白酶 9(MMP-9)及其內(nèi)源性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)因子的檢測來探討對VR影響的機制。方法：入選陽虛型CHF 183例；對照組37例，溫陽組36例，滋陰組36例，活血組37例，復(fù)合組37例。各組均按心衰治療指南予基礎(chǔ)治療，并在此基礎(chǔ)上分別給予安慰劑、溫陽健心靈口服液、麥冬知母口服液、丹參川芎口服液、陰陽雙補健心靈口服液，各10mL，tid，療程1年。治療前后超聲心動圖觀察心臟結(jié)構(gòu)并采血檢測MMP-9及TIMP-1水平。結(jié)果：治療后活血組LVEDd、LVEDs、LVM I低于對照組；治療后活血組MMP-9下降， TIMP-1升高，高于對照組。結(jié)論：活血化瘀法能有效阻抑、減輕CHF患者VR，其機理可能與調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1水平有關(guān)。

慢性心力衰竭(CHF)是多種心血管疾病的嚴重階段，導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重構(gòu)(VR)。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制因子組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)對心肌的細胞外基質(zhì)(ECM)重構(gòu)起著重要調(diào)控作用[1]。本研究觀察了溫陽益氣法、滋陰清熱法、活血化瘀法及復(fù)合法對陽虛型CHF患者VR的影響并著重從基質(zhì)金屬蛋白酶方面探討其作用機制。

臨床資料選擇2007年10月～2012年12月本院收治的年齡在50～80歲、紐約心臟功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級、左室射血分數(shù)(LVEF)≤50%并按照中醫(yī)辨證分型標準辨證為心腎陽虛證的CHF患者。所有患者均通過隨機信封方法分入對照組、溫陽組、滋陰組、活血組、復(fù)合組。

治療方法全部患者均按照2005年ACC/AHA慢性心力衰竭治療指南予以西醫(yī)治療：能夠耐受神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的患者應(yīng)堅持使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑。有液體潴留或心衰癥狀明顯的患者不宜用β受體阻滯劑，可根據(jù)病情予利尿劑、洋地黃, 對不能耐受ACEI或β阻滯劑的患者可選用硝酸酯類。在此基礎(chǔ)上，對照組、溫陽組、滋陰組、活血組、復(fù)合組分別給予安慰劑口服液〔成分：食用焦糖色素、麥芽糊精、苦味劑(蔗糖八乙酸酯)〕、溫陽健心靈口服液( 成分: 制附片、黃芪、川芎、淫羊藿、香加皮、葶藶子、紅參，批號: 090801) ;麥冬知母口服液( 組成: 麥冬、知母，批號: 090701)；川芎丹參口服液( 組成: 丹參、川芎，批號: 090701); 陰陽雙補健心口服液( 組成: 制附片、黃芪、川芎、淫羊藿、香加皮、葶藶子、紅參、麥冬、知母，批號: 090801)，以上藥物均由成都市第一人民醫(yī)院制劑科提供，每毫升含生藥 2 g。用法：各藥均每次給予10mL，1d3次，連用1年。

療效標準記錄年齡、性別、身高、體重、病程、血常規(guī)、肝腎功、血脂、尿酸等。并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體表面積( BSA)。受試者采血前12h臥床休息，禁食煙、酒、咖啡及一切藥物，于次日早8：00采集空腹肘正中靜脈血。給藥前及治療后均采用多普勒超聲心動圖檢測舒張末室間隔厚度(IVST) 、左室后壁厚度(LVPWT) 、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd) 、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVEDs )。計算左室重量(LVM) (g) = 0.8 ×1.04 〔(LVEDd +IVST + LVPWT)3- LVEDd3〕+ 0.6，左室重量指數(shù)(LVMI) = LVM /BSA。金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP-9) 及其內(nèi)源性抑制劑金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)檢查,空腹靜脈血4mL，離心分離血清-70℃ 凍存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法( ELISA) 測定血清TIMP-1、 MMP-9，操作步驟嚴格按說明書進行。

統(tǒng)計學(xué)方法符合正態(tài)性分布的計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，治療前后的計量數(shù)據(jù)采用配對t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。統(tǒng)計分析均采用使用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件，檢驗的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05。

治療結(jié)果基線指標比較各組性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、體表面積、病程比較無顯著差異，各組治療心力衰竭基本用藥(β受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃、利尿劑、擴血管藥及正性肌力藥)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；心力衰竭病因在兩組間也無顯著差異(P>0.05)。

表1　　各組一般資料比較

心臟結(jié)構(gòu)變化治療前各組LVEDd、LVEDs、IVST、LVPWT、LVM I比較無顯著差異；治療后活血組LVEDd、LVEDs、LVM I低于對照組(P<0.05)，其余各組無顯著變化。

表2　　各組間心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)參數(shù)±s)

注：與對照組比較，△P<0.05

MMP-9、TIMP-1水平比較治療前各組MMP-9、TIMP-1水平無顯著差異；治療后活血組MMP-9較治療前下降，低于溫陽組，TIMP-1較治療前升高，高于對照組(P<0.05)，其余各組無顯著變化。

表3　 各組間MMP-9、TIMP-1比較

注：與對照組比較，△P<0.05；與溫陽組比較，▲P<0.05；與治療前比較，□P<0.05

討論20 多年前我們以真武湯加減，自制院內(nèi)制劑-溫陽健心靈口服液，治療陽虛型 CHF 患者，取得滿意的治療效果。之后十余年我們開展了一系列動物及臨床試驗證實溫陽健心靈口服液能明顯改善心臟功能。近年研究顯示心室重構(gòu)是CHF的基本機制，我們比較了溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對腎陽虛型心力衰竭大鼠VR及心功能的影響，結(jié)果顯示活血化瘀治療能下調(diào)MMP-9 mRNA 表達，上調(diào)TIMP-1mRNA 表達，同時能降低LVMI。表明活血化瘀法改善 CHF 大鼠 VR，其機制可能與調(diào)節(jié)內(nèi)源性 MMP 及其抑制酶有關(guān)，心室結(jié)構(gòu)改善從而使心功能改善[2]。我們臨床研究證實活血化瘀治療能改善CHF患者心功能，減少再住院[3]。

本臨床觀察結(jié)果顯示, 治療前各組MMP-9、TIMP-1水平無顯著差異；治療后活血組MMP-9較治療前下降，低于溫陽組，TIMP-1較治療前升高，高于對照組，同時LVMI下降，其余各組無顯著變化，結(jié)果與之前動物試驗基本一致，進一步提示活血化瘀法有效改善VR，MMP-9、TIMP-1可能是活血化瘀法在改善VR方面的一個重要作用靶點。

本課題活血化瘀法使用的川芎丹參口服液，組成成分為丹參、川芎，其中川芎有效成分之一川芎嗪可明顯降低MMP-9，升高TIMP-l,而丹參有效成分丹參多酚酸鹽可以改善大鼠心梗后心功能，降低梗死區(qū)膠原含量，促進血管新生，改善心室重構(gòu)[4]。我們進一步從臨床工作證實活血化瘀治療可改善CHF患者心室重構(gòu)。其他心血管疾病患者活血化瘀治療也可改善心室重構(gòu)。

[1] 王劍鋒. 基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑對左室重構(gòu)的影響[J]． 中國基層醫(yī)藥，2013，20(9)：1365-1367.

[2] 王靜，吳時達，陳守春，等.溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對腎陽虛型心力衰竭大鼠心室重構(gòu)及心功能的影響[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(9 )：1238-1244.

[3] 王靜，吳時達，閆亞非，等.不同治法對陽虛型慢性心力衰竭患者心功能及紅細胞體積分布寬度的影響[J]． 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2015，22(1) : 59-63．

[4] 陳鑫，王上，高玲,等. 丹參多酚酸鹽介導(dǎo)的心梗后大鼠心功能和心室重構(gòu)的改善[J]. 中國心血管病研究,2014, 12(7):626-628.

(收稿2015-04-29；修回2015-05-10)

R541.6

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2015.09.019

*成都市衛(wèi)生局重大科技攻關(guān)課題(0702)

主題詞 心力衰竭/中西醫(yī)結(jié)合療法@溫陽法@滋陰法@活血法