痰熱清注射液治療癌性發熱有效性及安全性的系統評價*

汪成瓊胡小艷田應彪陳靈馬虎肖政△

（1.遵義醫學院附屬醫院遵義醫學院循證醫學中心，循證醫學教育部網上合作研究中心遵義醫學院分中心，貴州遵義563000；2.遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003；3.遵義醫學院附屬醫院附屬腫瘤醫院，貴州遵義563003）

·研究報告·

痰熱清注射液治療癌性發熱有效性及安全性的系統評價*

汪成瓊1胡小艷1田應彪2陳靈2馬虎3肖政1△

（1.遵義醫學院附屬醫院遵義醫學院循證醫學中心，循證醫學教育部網上合作研究中心遵義醫學院分中心，貴州遵義563000；2.遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003；3.遵義醫學院附屬醫院附屬腫瘤醫院，貴州遵義563003）

目的系統分析使用痰熱清注射液治療癌性發熱的有效性與安全性，為臨床優化治療方案提供依據。方法系統檢索CBM、CNKI、維普、萬方、Pubmed及Embase數據庫，采用Cochrane系統評價手冊質量評價標準評價納入研究質量，Meta分析提取數據。結果1）納入7個隨機對照研究，615例癌性發熱患者，納入研究質量不高；2）與解熱鎮痛組比較，痰熱清注射液組臨床治愈率、總體療效Meta分析合并RR值為1.60（1.33，1.93）、1.33（1.22，1.45）；與雙黃連比較，臨床治愈及總體療效分別為1.84（1.38，2.44），1.47（1.28，1.69）；與消炎痛比較，總體療效為1.27（1.07，1.51）；與新癀片比較，臨床治愈及總體療效分別為2.18（1.09，4.37）、1.26（1.04，1.53），以上差異均有統計學意義。3）與雙黃連聯合消炎痛比較，臨床治愈、臨床好轉及總體療效分別為1.21（0.85，1.71）、0.86（0.35，2.10）及1.11（0.92，1.33），差異均無統計學意義。結論本研究表明痰熱清注射液具有較強解熱功效，療效優于雙黃連、新癀片及消炎痛，且與消炎痛聯合雙黃連相當，安全性較好。但納入研究質量一般，建議臨床慎用。

痰熱清注射液癌性發熱Meta分析系統評價

癌性發熱是在排除感染等因素而引起的發熱外因腫瘤組織的破壞、溶解等產生大量炎性介質或毒性產物而引起，嚴重影響患者生存質量［1-2］。抗生素、解熱鎮痛藥、激素等為常用治療方法，但存在消化道反應、骨質疏松、電解質紊亂、菌群失調等不良反應，且療效不穩定［3-5］。痰熱清注射液為中藥制劑，常單獨或輔助治療癌性發熱，但其有效性和安全性各研究報道存在差異，致臨床選擇困難［6-7］。因此本課題組系統評價痰熱清注射液治療癌性發熱的有效性及安全性，為優化癌性發熱治療方案及制定策略提供依據。現報告如下。

1　資料與方法

1.1檢索策略

1.2納入與排除標準

1）納入標準。（1）研究對象：癌性發熱患者，所有病例均經組織學和/或細胞學證實為癌癥患者，此次均為癌性發熱，排除感染性和非腫瘤的其他疾病發熱。（2）試驗組予痰熱清注射液。（3）對照組單獨或聯合使用解熱鎮痛藥。（4）結局指標：臨床總體療效、治愈、好轉及無效。療效標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2000版）中有關高熱擬定了如下標準。治愈：治療7～10 d體溫恢復正常，療程結束后觀察7d無反復。好轉：治療7～10 d體溫恢復正常，療程結束后觀察7 d無反復，但較治療前體溫降低，或治療7～10 d發熱降低0.5～1.5℃，但未恢復正常。無效：治療10 d體溫未見明顯變化或升高。（5）研究類型：隨機對照試驗（RCT），且文獻能提供足夠的數據信息可進行Meta分析。2）排除標準。重復文獻、無關文獻、會議摘要、普通綜述、報告信息不準確、統計數據無法應用者。

1.3納入文獻質量評價

依據納入文獻特征，選擇Cochrane推薦RCT評價標準評價納入研究質量。包括：1）是否應用隨機方法；2）是否做到分配隱藏；3）是否采用盲法；4）基線是否可比；5）其他偏倚，評價RCT的方法學質量。針對每個納入研究，對上述5條作出“是”（該試驗發生各種偏倚的可能性最小）、“否”（該試驗有發生偏倚的高度可能性）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）評價。“是”為2分，“否”為0分，“不清楚”為1分，總評分最高為10分。

1.4文獻篩選與質量評價

由2名評價員根據納入、排除及質量評價標準，獨立篩選及評價文獻，篩選與評價分歧通過與第三方討論解決（余昌胤）。

1.5資料提取及統計分析

參照PICO原則設計資料提取表格（P為研究對象，I為干預措施，C為研究對照，O為研究結果）。提取納入研究基本特征（作者、發表時間、患者來源、病例數），干預措施基本特征（藥物名稱、產地、劑量、療程、用法和給藥途徑），干預效果包括總體療效、臨床治愈、好轉、無效及不良反應等數據。采用RevMan5.3進行Meta分析，連續變量用標準化均數差（MD），二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI進行描述，各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗，若不存在異質性或異質性較小（I2＜50%），采用選擇固定效應模型（fixed effects model）計算合并效應量；如異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性（I2≥50%），分別采用固定效應模型交替隨機效應模型進行Meta分析，其結果的一致性好，說明無明顯異質性來源，則采用隨機效應模型（random effects model）進行合并分析。合并研究超過10個，采用漏斗圖分析發表偏移。

2　結果

2.1文獻檢索及篩選結果

共檢索文獻855篇，包括CBM（n=335篇），CNKI（n=115篇），維普（n=161篇），萬方（n=233篇），Pubmed（n=4篇），Embase（n=7篇）。首先，閱讀題目排除重復文獻452篇，閱讀摘要，排除會議摘要11篇，無關文獻350篇，綜述9篇，閱讀全文后排除不符合納入標準文獻26篇，最后納入7篇隨機對照試驗研究，見圖1。

圖1　文獻檢索及篩選結果

2.2納入研究基本特征見表1。本研究納入2004至2014年間我國4個省發表的7個RCT研究（如表1），癌性發熱患者615例；痰熱清注射液組316例，解熱鎮痛藥組299例。療效指標包括臨床總體療效、痊愈、好轉、無效。結果表明各研究對痰熱清注射液治療癌性發熱療效報道不一。

表1　納入研究基本特征

2.3納入研究質量評價

見表2。納入7個研究，其質量基本特征分布如下：納入研究整體質量一般，7個研究質量中6個為6分，1個為5分，平均為5.86分。大部分研究方法學部分僅僅描述隨機2字，分配隱藏和盲法描述均未描述。結果表明納入研究質量一般，各研究均存在隨機方法、分配隱藏及盲法等描述不足。

表2　納入研究質量特征

2.4痰熱清注射液使用特征

見表3。納入7個研究中6個劑量為20 mL/d，1個為30 mL/d，2個研究采用7 d為1個療程，5個研究采用7～10 d為1個療程，均采用靜脈滴注治療，1個研究報道胃腸道反應1例，藥疹1例。結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱，常采用劑量20 mL/d，7～10 d為1個療程，靜脈滴注，少有胃腸道反應及藥疹。

表3　痰熱清注射液單獨使用特征

2.5Meta分析結果

2.5.1臨床治愈率見圖2。納入7個研究，納入癌性發熱患者615例，痰熱清注射液組316例，解熱鎮痛藥治療組299例，研究結果間同質性較好（I2=20%），采用固定效應模型分析顯示兩組間差異有統計學意義［RR=1.60，95%CI（1.38，1.93），P＜0.00001］，表明痰熱清注射液組治愈率優于對照組。依據對照藥物進行亞組分析。1）痰熱清注射液與雙黃連比較，納入3個研究，痰熱清注射液組146例，雙黃連組144例，研究結果間同質性好（I2=0%），固定效應模型分析顯示兩組間差異有統計學意義［RR=1.84，95%CI（1.38，2.44），P＜0.0001］，表明痰熱清注射液組治愈率優于對照組；2）痰熱清注射液與消炎痛比較，納入2個研究，痰熱清注射液組74例，消炎痛組70例，研究結果間同質性好（I2=0%），固定效應模型分析顯示兩組間無統計學差異［RR=1.32，95%CI（0.93，1.87），P=0.12］，表明痰熱清注射液組治愈率與消炎痛相當；3）痰熱清注射液與雙黃連聯合消炎痛比較，納入1個研究，痰熱清注射液組40例，雙黃連聯合消炎痛組30例，統計學分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR=1.21，95%CI（0.85，1.71），P=0.29］，表明痰熱清注射液組治愈率與雙黃連聯合消炎痛組相當；4）痰熱清注射液與新癀片比較，納入1個研究，痰熱清注射液組56例，新癀片組55例，統計學分析顯示兩組間有統計學差異［RR=2.18，95%CI（1.09，4.37），P=0.03］，表明痰熱清注射液組治愈率優于新癀片。結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱的治愈率總體優于傳統解熱鎮痛藥，優于雙黃連和新癀片，與消炎痛及雙黃連聯合消炎痛相當。

圖2　痰熱清注射液治療癌性發熱的臨床治愈率

2.5.2臨床好轉率見圖3。納入7個研究，納入癌性發熱患者615例，痰熱清注射液組316例，解熱鎮痛藥治療組299例，研究結果間同質性較好（I2=0%），采用固定效應模型分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.89，1.33），P=0.40］，表明痰熱清注射液組臨床好轉率與對照組相當。依據對照組藥物進行亞組分析。1）痰熱清注射液與雙黃連比較，納入3個研究，痰熱清注射液組146例，雙黃連組144例，研究結果間同質性好（I2=0%），固定效應模型分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.82，1.56），P=0.45］；2）痰熱清注射液與消炎痛比較，納入2個研究，痰熱清注射液組74例，消炎痛組70例，研究結果間同質性好（I2=0%），固定效應模型分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR=1.22，95%CI（0.83，1.80），P= 0.31］；3）痰熱清注射液與雙黃連聯合消炎痛比較，納入1個研究，痰熱清注射液組40例，雙黃連聯合消炎痛組30例，統計學分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.35，2.10），P=0.74］；4）痰熱清注射液與新癀片比較，納入1個研究，痰熱清注射液組56例，新癀片組55例，統計學分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.70，1.38），P=0.92］。結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱的臨床好轉率與傳統解熱鎮痛藥包括雙黃連、新癀片、消炎痛及雙黃連聯合消炎痛相當。

圖3　痰熱清注射液治療癌性發熱的臨床好轉率

2.5.3臨床總療效見圖4。納入7個研究，納入癌性發熱患者615例，痰熱清注射液組316例，解熱鎮痛藥治療組299例，研究結果間同質性較好（I2=19%），采用固定效應模型分析顯示兩組間差異有統計學意義［RR=1.33，95%CI（1.22，1.45），P＜0.00001］，表明痰熱清注射液組總療效優于傳統解熱鎮痛藥。依據對照組藥物進行亞組分析。1）痰熱清注射液與雙黃連比較，納入3個研究，痰熱清注射液組146例，雙黃連組144例，研究結果間同質性好（I2=0%），固定效應模型分析顯示兩組間差異有統計學意義［RR=1.47，95%CI（1.28，1.69），P＜0.00001］，表明痰熱清注射液組總療效優于雙黃連；2）痰熱清注射液與消炎痛比較，納入2個研究，痰熱清注射液組74例，消炎痛組70例，研究結果間同質性好（I2=0%），固定效應模型分析顯示兩組間有統計學差異［RR=1.27，95%CI（1.07，1.51），P= 0.006］，表明痰熱清注射液組總療效優于消炎痛；3）痰熱清注射液與雙黃連聯合消炎痛比較，納入1個研究，痰熱清注射液組40例，雙黃連聯合消炎痛組30例，統計學分析顯示兩組間差異無統計學意義［RR= 1.11，95%CI（0.92，1.33），P=0.26］，表明痰熱清注射液組總療效與雙黃連聯合消炎痛相當；4）痰熱清注射液與新癀片比較，納入1個研究，痰熱清注射液組56例，新癀片組55例，統計學分析顯示兩組間有統計學差異［RR=1.26，95%CI（1.04，1.53），P=0.02］，表明痰熱清注射液組總療效優于新癀片。結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱的總體療效優于單獨使用雙黃連、新癀片、消炎痛，與消炎痛聯合雙黃連相當。

圖4　痰熱清注射液治療癌性發熱的總體療效

2.6不良反應

納入7個研究，5個研究報道無不良反應，1個研究報道發生胃腸道反應1例及藥疹1例，1個研究未提及不良反應。結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱存在輕微不良反應。

2.7發表偏移和異質性分析

1）發表偏移分析：納入7篇研究文獻，合并研究未超過10個，故均未進行發表偏移分析。2）異質性分析：本研究嚴格按照統一的納入和排除標準，以確保納入研究的同質性，本次Meta分析臨床治愈、好轉及總體療效，同質性好（I2＜50%），所有亞組Meta分析均無異質性，提示本次Meta分析結果穩定性及可信度好。

3　討論

本研究納入2006至2010年7個RCT研究，系統分析表明痰熱清注射液治療癌性發熱的常用劑量為20～30 mL，每日1～2次，連續用7～14 d為1個療程。依據臨床療效評價標準，其臨床療效分為3個等級包括臨床治愈率、臨床好轉率及總體療效。首先Meta分析結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱的治愈率總體優于傳統解熱鎮痛藥，優于雙黃連和新癀片，與消炎痛及雙黃連聯合消炎痛相當，而臨床好轉率與傳統解熱鎮痛藥包括雙黃連、新癀片、消炎痛及雙黃連聯合消炎痛相當。臨床好轉與臨床治愈合并后分析總體療效差異表明總體療效優于單獨使用雙黃連、新癀片、消炎痛，與消炎痛聯合雙黃連相當。研究表明痰熱清注射液具有較強解熱功效，療效優于雙黃連、新癀片及消炎痛，且與化學合成藥物消炎痛聯合雙黃連相當，提示痰熱清注射液不僅具有較強解熱功效，還能減少解熱藥物使用。相關研究提示痰熱清注射液可降低胸科術后、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、創傷性急性肺損傷患者血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎性介質水平［16-18］，提示痰熱清注射液可能是通過降低血清炎性介質而改善癌性發熱，間接證實癌性發熱的發病機制與瘤體細胞損傷及死亡釋放各種細胞因子、炎性因子等有關。納入7個研究，5個研究報道無不良反應，1個研究報道發生胃腸道反應1例及藥疹1例，結果表明痰熱清注射液治療癌性發熱存在輕微不良反應。與常規的治療方法相比，解熱鎮痛藥易引起消化道反應，損傷骨髓造血功能［7，10］，表明痰熱清注射液治療癌性發熱較常規解熱鎮痛藥更安全。

本次Meta分析納入4個省7個RCT研究，癌性發熱患者615例，提示病例數量不多；納入研究整體質量一般，隨機及盲法等描述不清，嚴重影響研究結果可信度。本次Meta分析臨床治愈、好轉及總體療效，同質性好（I2＜50%），所有亞組Meta分析均無異質性，提示本次Meta分析結果穩定性及可信度好。納入研究數量較少，本文未做發表偏移。綜合分析表明本次Meta分析穩定性及科學性較好，結果可靠，但納入文獻質量不高。

綜上，本研究表明痰熱清注射液具有較強解熱功效，療效優于雙黃連、新癀片及消炎痛，且與消炎痛聯合雙黃連相當，安全性較好。但納入研究證據數量及病例數不多，研究質量不高，與雙黃連、新癀片及消炎痛比較，建議臨床優先選擇痰熱清注射液，同時設計高質量、規范的隨機對照試驗予以證實其療效及安全性。

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A Systematic Review on the Efficacy and Safety of Tanreqing on FUO in Cancer

WANG Chengqiong，HU Xiaoyan，TIAN Yingbiao，et al.
Evidence-Based Medicine Center；MOE Virtual Research Center of Evidencebased Medicine at Zunyi Medical College，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou，Zunyi 563003，China

Objective：To provide the evidences for the clinical strategies by systematically reviewing all related studies about Tanreqing for fever of unknown origin（FUO）in cancer and analyze its efficacy and safety.Methods：All related studies were retrieved in CBM，CNKI，VIP，Wanfang，Pubmed and Embase；the quality of all included studies was evaluated by Cochrane scale；all data was analyzed by meta-analysis.Results：Seven RCTs involving 615 FUO patients were included，with general methodological quality in most trials.Compared with the Antipyretic analgesic group，the merged RR values of Meta-analysis of clinical cure and overall effect in Tanreqing injection group were as follows：1.60（1.33，1.93）and 1.33（1.22，1.45）.Compared with Shuanghuanglian group，the clinical cure and overall effect were as follows：1.84（1.38，2.44）and 1.47（1.28，1.69）.Compared with Indomethacin group，the overall effect was 1.27（1.07，1.51）.Compared with Xinhuang Pian group，the clinical cure and overall effect were as follows：2.18（1.09，4.37）and 1.26（1.04，1.53）.All these were statistically significant.Compared with Indomethacin and Shuanghuanglian group，the clinical cure，clinical effectiveness and overall effect were as follows：1.21（0.85，1.71），0.86（0.35，2.10）and 1.11（0.92，1.33）and these was no statistically significant.Conclusion：The study shows that compared with Indomethacin，Shuanghuanglian and Xinhuang Pian，Tanreqing injection has a strong antipyretic effect which is similar with the Indomethacin and Shuanghuanglian with good security.But the quality of all studies is not high.Therefore，careful application of Tanreqing injection is recommended in clinical therapy.

Tanreqing injection；Fever of Unknown Origin（FUO）；Meta analysis；Systematic review

R730.59

A

1004-745X（2015）10-1720-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.010

生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊

總庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫、Pubmed及Embase數據庫。檢索時間：建庫至2014年6月。中文檢索詞：痰熱清注射液、癌、腫瘤。英文檢索詞：Tanreqing，tumor，Neoplasms［Mesh］，Carcinoma，Cancer。檢索方式：由2名檢索員獨立采用主題詞與自由詞相結合計算機輔以手工檢索數據，根據檢索結果修正完善，盡可能地全面收集符合納入標準的文獻，無語種限制。

2015-05-08）

貴州省哲學社會科學規劃基金（14GZYB58）；遵義醫學院博士啟動基金（F-617）

（電子郵箱：zy426f@163.com）