糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療中毒性表皮壞死松解癥療效分析

孫杰 劉晉 龔晴麗 丁高中 馬立文 張麗超 魯嚴(yán)

糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療中毒性表皮壞死松解癥療效分析

孫杰 劉晉 龔晴麗 丁高中 馬立文 張麗超 魯嚴(yán)

目的 對(duì)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（激素）和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 收集2006年1月至2012年12月收住院的TEN患者治療反應(yīng)的資料，采用SPSS軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行多元線性回歸，二元Logistic回歸以及Cox回歸分析。結(jié)果 隨年份的增加，激素最大控制用量逐漸減少（β=-0.461，P=0.004），然而IVIG的使用率和年份無(wú)顯著關(guān)系。隨IVIG使用率的增加，住院時(shí)間（RR=0.351，95.0%CI：0.150～0.825）和皮損控制時(shí)間（RR=0.492，95.0%CI：0.245～0.986）均逐漸縮短；隨最大激素用量的增加，皮損控制時(shí)間逐漸縮短（RR=0.997，95.0%CI：0.994～1.000），而與住院時(shí)間無(wú)相關(guān)性。結(jié)論IVIG的使用對(duì)控制患者皮損，減少并發(fā)癥及綜合改善患者預(yù)后有優(yōu)勢(shì)，與激素相比，IVIG的療效更顯著、不良反應(yīng)較小，可優(yōu)先選擇。

表皮壞死松解癥，中毒性；糖皮質(zhì)激素類(lèi)；丙種球蛋白類(lèi)；輸注，靜脈內(nèi)；治療結(jié)果；Cox風(fēng)險(xiǎn)模型

中毒性表皮壞死松解癥 （toxic epidermal necrolysis，TEN）為嚴(yán)重致命性皮膚病，主要由藥物引起，其特征為表皮剝脫和黏膜損害［1］。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料顯示，TEN每年的發(fā)病率為（0.4～1.2）/ 100萬(wàn)［2-5］，其死亡率為20%～30%，但有一部分TEN患者未被報(bào)道，因此，此結(jié)果可能為保守估計(jì)［6］。對(duì)TEN的治療除了支持治療外，通常系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱(chēng)激素）和免疫抑制藥物來(lái)延緩病情發(fā)展。這種觀點(diǎn)主要基于TEN為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，主要由CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)引起角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。有報(bào)道，死亡受體Fas（CD95）和其配體（FasL）的相互作用在引起TEN患者角質(zhì)形成細(xì)胞壞死方面起到重要作用，因此，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）常被推薦用于治療TEN。然而，目前激素和IVIG治療TEN仍然存在爭(zhēng)議，一些研究顯示，由于它們具有抑制免疫反應(yīng)從而具有治療效果，而另一些研究則顯示，由于大劑量系統(tǒng)使用激素可引起敗血癥從而導(dǎo)致較高的死亡率，IVIG的使用可能具有潛在的損害性，尤其對(duì)于老年患者以及具有腎功能損害的患者。因此，為更好地評(píng)價(jià)系統(tǒng)使用激素和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療TEN的療效，我們應(yīng)用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型的方法對(duì)以上兩種藥物治療TEN的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2006年1月至2012年12月收住南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院TEN患者的資料，入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》［7］對(duì)TEN診斷標(biāo)準(zhǔn)：TEN為以黏膜損害和皮膚損害（斑疹、非典型靶樣損害、大皰、表皮剝脫）為特征的急性疾病，其中表皮剝脫面積＞體表面積的30%。收集患者的病歷記錄、檢查結(jié)果、護(hù)理記錄及治療方案等資料，主要包括患者的年齡、性別、病史、致敏藥物、皮損控制時(shí)間、治療原則、住院時(shí)間以及死亡率等。本研究在計(jì)算激素最大控制用量的平均值時(shí)將地塞米松轉(zhuǎn)換為甲潑尼龍進(jìn)行計(jì)算。

根據(jù)治療分為僅用糖皮質(zhì)激素組（簡(jiǎn)稱(chēng)激素組）和激素聯(lián)合IVIG組（簡(jiǎn)稱(chēng)IVIG組）。IVIG組33例，男10例，女23例，平均年齡（39.82±21.36）歲，（10～84歲），SCORTEN評(píng)分平均（2±0.76），（1～4）。激素組15例，男8例，女7例，平均年齡（49.93± 21.55）歲，（14～79歲），SCORTEN平均（1.8± 0.96），（1～4）。分別運(yùn)用成組t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)對(duì)IVIG組和激素組患者年齡和SCORTEN進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，IVIG組和激素組患者年齡和SCORTEN差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P年齡＝0.828，PSCORTEN＝0.215），兩組具有可比性。

二、方法

1.評(píng)價(jià)方法：SCORTEN評(píng)分［8］用于評(píng)價(jià)TEN的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)死亡率，此評(píng)分包括入院24 h內(nèi)7個(gè)臨床指標(biāo)：①年齡＞40歲；②心率＞120次；③合并惡性腫瘤或者血液系統(tǒng)惡性腫瘤；④表皮剝脫＞10%體表面積；⑤血尿素氮＞280 mg/L；⑥血糖＞14 mmol/L；⑦碳酸氫鹽＜20 mmol/L。每一項(xiàng)為1分，無(wú)上述臨床指標(biāo)記為0，最終SCORTEN評(píng)分為每一項(xiàng)得分相加的總和，由于碳酸氫鹽不作為常規(guī)檢查，在計(jì)算SCORTEN評(píng)分的時(shí)候，不計(jì)入碳酸±s表示，多元線性回歸用于分析激素最大控制用量和年份之間的關(guān)系；二元logistic回歸用于分析IVIG的使用率和年份之間的關(guān)系；Cox回歸分析用于分析住院時(shí)間和激素最大控制用量以及IVIG使用之間的關(guān)系，以及皮損控制時(shí)間和激素最大控制用量以及IVIG使用之間的關(guān)系，變量篩選的方法為強(qiáng)制進(jìn)入法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

結(jié)果

一、TEN患者基本資料

本研究共48例患者，年齡10～84歲，平均（42.98±21.71）歲，男女比例為1∶1.67（18∶30），潛伏期平均9.96 d，住院時(shí)間（20.82±8.65）d，皮損控制時(shí)間（5.31±2.72）d，引起TEN最常見(jiàn)的致敏藥物依次是抗癲癇藥15例（卡馬西平13例、拉莫三嗪1例、苯巴比妥1例），非甾體抗炎藥10例，抗生素6例（阿莫西林1例、頭孢菌素類(lèi)3例、左氧氟沙星1例、甲硝唑1例），抗痛風(fēng)藥6例（別嘌醇6例），中藥6例，其他藥物5例。48例患者均入院確診為T(mén)EN即系統(tǒng)使用激素治療，48例TEN患者中46例系統(tǒng)使用激素的種類(lèi)為甲潑尼龍，2例為地塞米松，激素最大控制用量（即可以控制病情發(fā)展每天所用的最大激素量）平均值（190.87±131.41）mg，使用激素最大控制用量的平均天數(shù)（6.13±3.58）d。33例患者使用IVIG，使用率為68.75%（33/48），IVIG的劑量為2 g/kg，分5 d給予。

二、治療TEN激素最大控制用量的變化

以激素最大控制用量為因變量，年份、年齡、性別和SCORTEN評(píng)分作為自變量，采用多元線性回歸分析激素最大控制用量與年份的關(guān)系。在均衡年齡、性別和SCORTEN評(píng)分的前提下，激素最大控制用量隨著年份的增加而逐漸減少（β＝-0.461，P＝0.004）。與此同時(shí)，根據(jù)SCORTEN評(píng)分的均衡性顯示，在這幾年期間疾病的嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、治療TEN時(shí)IVIG使用率的變化

以IVIG使用率為因變量，性別、年齡、年份和SCORTEN評(píng)分為自變量，采用二元logistic回歸分析IVIG使用率與年份的關(guān)系。結(jié)果顯示，TEN患者中IVIG使用率與年份無(wú)顯著關(guān)系（β＝1.280，P＝0.198）。氫鹽該指標(biāo)。

2.統(tǒng)計(jì)方法：運(yùn)用SPSS軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，皮損控制時(shí)間，激素最大控制用量，住院時(shí)間用

四、Cox回歸分析TEN患者住院時(shí)間及療效

以TEN患者住院時(shí)間為因變量，年齡、性別、SCORTEN評(píng)分、激素最大控制用量、IVIG使用率為自變量，采用Cox回歸分析TEN患者住院時(shí)間與激素最大控制用量及IVIG使用率的關(guān)系。結(jié)果顯示，在TEN患者中，住院時(shí)間隨著IVIG使用率的增加而顯著縮短（RR= 0.351，95.0%CI：0.150～0.825，P= 0.016），而住院時(shí)間與激素最大控制用量無(wú)相關(guān)性（β=-0.003，P= 0.063），見(jiàn)表1。

表1 中毒性表皮壞死松解癥患者住院時(shí)間影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

五、Cox回歸分析TEN患者皮損控制時(shí)間

以TEN患者皮損控制時(shí)間為因變量，年齡、性別、SCORTEN評(píng)分、激素最大控制用量、IVIG使用率為自變量，采用Cox回歸分析TEN患者皮損控制時(shí)間與激素最大控制用量及IVIG使用率的關(guān)系。結(jié)果顯示，在TEN患者中，隨激素最大控制用量的增加（RR=0.997，95.0%CI0.994～1.000，P= 0.028），以及IVIG使用率的增加（RR=0.492，95.0%CI0.245～0.986，P=0.046），皮損控制時(shí)間均逐漸縮短，見(jiàn)表2。

表2 中毒性表皮壞死松解癥患者皮損控制時(shí)間影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

討論

系統(tǒng)使用激素以及IVIG是目前治療TEN最主要的兩種方法。激素可抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，并可抑制γ干擾素介導(dǎo)的細(xì)胞壞死，從而抑制免疫反應(yīng)［9］。同時(shí)激素對(duì)免疫系統(tǒng)多個(gè)環(huán)節(jié)具有抑制作用，包括抑制趨化因子以及多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）［10-11］。自20世紀(jì)80年代開(kāi)始，研究顯示激素的使用不僅會(huì)增加敗血癥的發(fā)生率而且會(huì)延緩表皮的愈合［12］。本研究中，48例TEN患者均給予激素治療，所有患者明確診斷后即開(kāi)始應(yīng)用激素，結(jié)果顯示，隨激素最大控制用量的增加，雖然皮損控制時(shí)間逐漸縮短，但住院時(shí)間沒(méi)有變化；2006—2012年，激素最大控制用量隨年份的增加而逐年減少，而SCORTEN評(píng)分沒(méi)有明顯變化，即TEN患者疾病的嚴(yán)重程度沒(méi)有變化，這一現(xiàn)象的產(chǎn)生可能是臨床醫(yī)生意識(shí)到在可控制范圍內(nèi)不同劑量激素在治療TEN中具有正反雙重作用，對(duì)盲目使用大劑量激素治療TEN的觀念已有所改變［13］。因此，治療TEN時(shí)應(yīng)權(quán)衡某一劑量激素的治療作用及其不良反應(yīng)。據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)可知，在支持治療的前提下，某一劑量的激素作用后，只要患者的體溫及發(fā)展較快的皮損可以被控制，我們認(rèn)為此時(shí)激素的劑量足夠，在這一劑量激素的治療下，病情會(huì)逐漸得到控制。

IVIG在治療TEN有很多優(yōu)勢(shì)。然而，非對(duì)照性研究實(shí)驗(yàn)顯示，使用IVIG的TEN患者其死亡率沒(méi)有得到明顯的改善［14］。本研究中，33例TEN患者給予激素聯(lián)合IVIG，Cox回歸分析結(jié)果顯示，在TEN患者中隨IVIG使用率的增加，住院時(shí)間和皮損控制時(shí)間均逐漸縮短，且無(wú)1例發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。分別運(yùn)用成組t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)，對(duì)IVIG組和激素組患者的年齡和SCORTEN評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組患者年齡和SCORTEN評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性。綜合以上分析可知，使用IVIG對(duì)控制患者皮損，減少并發(fā)癥及綜合改善患者預(yù)后具有優(yōu)勢(shì)，與激素相比，療效更顯著、不良反應(yīng)小，可以?xún)?yōu)先選擇。

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Evaluation of efficacy of glucocorticoids and intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis

Sun Jie*,Liu Jin,Gong Qingli,Ding Gaozhong,Ma Liwen,Zhang Lichao,Lu Yan.*Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China
Corresponding author:Lu Yan,Email:luyan6289@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of systemic glucocorticoids and intravenous immunoglobulin（IVIG）for the treatment of toxic epidermal necrolysis（TEN）.MethodsClinical data on TEN inpatients treated with systemic glucocorticoids alone or in combination with IVIG were collected from the Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from January 2006 to December 2012.Therapeutic outcomes were evaluated in these patients.Statistical analysis was carried out by using a multiple linear regression analysis,binary logistic regression analysis and Cox regression analysis with the SPSS 16.0 software.ResultsA total of 48 inpatients with TEN were included in this study.Multiple linear regression analysis showed that the maximum daily dose of glucocorticoids for disease control was decreased gradually over years（β=－0.461,P=0.004）.However,binary logistic regression analysis revealed no obvious changes in the frequency of administration of IVIG over years.Cox regression analysis showed that both hospitalization duration（RR=0.351,95.0%CI:0.150－0.825）and the time required for the control of skin lesions（RR=0.492,95.0%CI:0.245－0.986）decreased with the increase in the frequency of IVIG administration.In addition,with the increase in the maximum daily dose of glucocorticoids for disease control,the time required for the control of skin lesions was also shortened（RR=0.997,95.0%CI:0.994－1.000）,while no obvious changes were observed in hospitalization duration.ConclusionsIVIG shows superiority in controlling lesions,reducing complications and improving the prognosis of TEN.Compared with systemic glucocorticoids,IVIG shows better therapeutic efficacy and less adverse effects,and may be preferentially selected.

Epidermal necrolysis,toxic;Glucocorticoids;gamma-Globulins;Infusions,intravenous;Treatment outcome;Cox regression analysis

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.010

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科（孫杰、龔晴麗、丁高中、馬立文、張麗超、魯嚴(yán)）；南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系（劉晉）

魯嚴(yán)，Email：luyan6289@163.com

2015-01-26）

（本文編輯：吳曉初）