動脈粥樣硬化的腸道微生態機制研究

阮曉楓　陳曉剛

【摘要】益生菌能保護血管的功能與結構，腸道菌群失衡能促進動脈粥樣硬化的發生，因此腸道微生態將是防治動脈粥樣硬化及心血管疾病上新的切入點。本文將從膽固醇代謝、氧化應激、炎癥三方面討論動脈粥樣硬化發生發展的腸道微生態機制。

【關鍵詞】腸道菌群；動脈粥樣硬化；腸道微生態機制

【中圖分類號】R543.5【文獻標志碼】A【文章編號】1007-8517（2015）20-0019-02

由中美合作完成的《應用中國冠心病政策模型預測中國未來心血管疾病流行趨勢》[1]研究預測：到2030年中國心血管疾病患者將增加2130萬，心血管疾病死亡人數將增加770萬，可見心血管疾病是現在及將來很長一段時間人類必須面對的重大公共衛生問題，而動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）正是其主要病理基礎。AS是指多種危險因素作用下血管內皮細胞結構或功能受損，導致其通透性發生改變，血脂異常沉積到內膜下為主要特征的漸進性病理過程，伴隨有炎癥細胞浸潤，中膜平滑肌細胞遷移、增殖，泡沫細胞形成和細胞外基質合成增加，最終形成動脈粥樣硬塊斑塊[2]。

人體腸道棲息著大量微生物，這些微生物也被統稱為腸道菌群。隨著以細菌RNA序列分析為基礎的非培養微生物研究技術的發展，目前已經被鑒定的腸道菌群最少包括上千個菌種，成人腸道菌群達到了1013個以上，至少10倍于人體自身細胞數目，其編碼的基因100倍于人體自身的基因[3]。人體的生理代謝和生長發育除受自身基因控制外，被譽為“人體第二基因庫”的腸道微生物的遺傳信息也發揮重要作用，從多方面影響人體，目前已將其看作是一個由多種細胞系組成的“新”器官，細胞間或細胞與宿主之間具有信息交流能力，能夠消耗、貯藏和重新分配能量，調控具有代謝重要性的化學轉換過程，還具有人體自身不具備的代謝功能[4]。越來越多的證據表明，腸道菌群能通過參與調節人體膽固醇代謝、氧化應激和炎癥等方面，影響著AS的發生與發展。

1腸道菌群與膽固醇代謝

自1913年Anitschkow通過給兔飼以高膽固醇飲食建立最早的AS動物模型以來，基礎、臨床以及流行病學研究幾乎一致表明，血膽固醇水平升高是AS及相關性臨床事件發生的必要條件，幾乎參與AS發生發展的全過程[5]。HjermannI[6]經研究指出：血清膽固醇降低1%，即可達到使冠心病患病危險性降低2%的效果。因此，降脂治療成為防治心血管疾病和AS的一種重要手段。近年來腸道菌群在調控糖脂代謝上的重要作用得到了很大的關注，越來越多的研究嘗試從腸道微生態這一嶄新的角度闡述高脂血癥致AS的機制與防治。

Stepankova等[7]研究發現，腸道無菌的AS動物模型——APOE基因敲除[ApoE（-/-）]小鼠，其血總膽固醇水平顯著高于灌服腸道共生菌后的ApoE（-/-）小鼠；而且前者比后者更易形成AS。Xie等[8]的研究表明，乳桿菌能顯著降低高脂飼料喂養鼠的血總膽固醇水平。Chen[9]等研究發現，給高膽固醇大鼠模型喂養雙歧桿菌與低聚糖，14天后動物血清總膽固醇、甘油三酯降到基本正常的水平。亦有人體實驗表明，服用三株口服液（雙歧桿菌、乳桿菌、屎球菌）可降低血清膽固醇和甘油三酯[10]。

關于益生菌降脂的機制，Gilliland[11]認為其是通過降解腸道中的膽鹽，減少腸道對膽鹽的吸收，肝臟為彌補肝腸循環中的膽汁酸不足，則需消耗更多血中的膽固醇合成新的膽汁酸而實現。而也有觀點認為，益生菌是通過產生膽固醇脫氫酶，將膽固醇轉化為糞烯醇隨糞便排泄從而降脂防治AS[12]。

2腸道菌群與氧化應激

作為動脈粥樣硬化發展的關鍵成分，氧化應激是指機體活性氧的過量產生與抗氧化系統之間的失衡。氧化應激對AS的影響主要體現在血管病變上，因活性氧在體內過量積聚，損傷內皮細胞功能，誘導內皮細胞凋亡，從而導致促凝血狀態和AS。目前腸道菌群在AS發展和氧化應激中的關系愈發得到重視。越來越多證據表明：AS患者的腸道菌群失衡，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌明顯減少，而大腸桿菌、鏈球菌、幽門桿菌等明顯增加[13-15]。

益生菌具有抗氧化作用，與其含有如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GP）等抗氧化酶，能清除活性氧和自由基有關[16]。實驗證明，高脂飲食飼養下ApoE（-/-）小鼠，在灌服乳酸桿菌后，在SOD活力得到提升的同時，血清中過氧化產物ox-LDL、MDA等水平也顯著降低[17]。Naruszewicz[18]在臨床試驗中發現，讓吸煙者服用植物乳桿菌飲品，能降低其心血管事件發生的風險，他還建議，作為一種抗氧化劑，益生菌應應用到心血管疾病的一級預防上。同時，又有人體試驗表明，冠心病患者腸道異常增多的大腸桿菌，對有致氧化性的尿酸的分解能力增加，升高血尿酸水平，激活血管內皮細胞氧化應激[15]。

3腸道菌群與炎癥

血管壁的慢性炎癥反應是AS發生發展過程中的核心因素，不僅參與AS病變的形成過程，而且引發斑塊破裂、血栓等并發癥。腸道菌群可以通過炎癥途徑影響AS的發生發展，最直接的證據為：磷脂酰代謝通路中，膽堿經過腸道菌群的作用可變成導致AS的致病物質三甲胺-N-氧化物，后者可提升巨噬細胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白的水平，從而參與到AS脂紋期病變中，而在使用廣譜抗生素后，由于腸道菌群受抑，動脈斑塊的面積和相關炎癥細胞和分子都減少[19]。也有研究表明，腸道菌群可以酵解纖維素產生丁酸鹽，抑制炎癥細胞因子的形成，有抗炎作用[20]。

核因子-kB（NF-kB）被認為是AS慢性炎癥中的關鍵，調控許多與炎癥反應相關基因的表達，從而破壞血管壁內皮結構及功能的完整性，參與單核細胞浸潤與遷移的全過程，并啟動粥樣斑塊的形成。NF-kB在誘導促炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達上，還形成惡性循環，加劇炎癥。陳麗華[17]研究發現，嗜酸乳酸桿菌能通過調節NF-kB信號途徑，降低高脂飲食喂養的ApoE（-/-）小鼠NF-kB的核轉位，降低血清中TNF-α的含量及其mRNA表達，促進抗炎因子IL-10的mRNA表達，從而防治AS。Toll樣受體（TLRS）作為連接炎癥和代謝調控的關鍵分子，參與NF-kB的核轉位，啟動炎癥因子轉錄。研究發現腸道菌群的失衡能激活TLRS信號轉導通路，導致AS[21]。傅念等[22]實驗證明，雙歧桿菌在降低血脂、改善肝臟等內臟脂質沉積的同時，還能減少脂源性TNF-α的生成，亦能激活和增加機體PPAR-α、PPAR-γ的表達。PPARS除了能改善糖脂代謝外，還具有負向調節NF-kB，抑制血管壁的炎癥，保護內皮功能的作用[23]，雙歧桿菌的抗炎作用能維持心血管內環境的穩定，延緩AS的發生發展。

4小結

人體生物學包括人體基因組以及人體微生物組兩部分，正如Hooper[24]在Science上提出“人體基因組是極難干預的，因此改變人體腸道微生物構成將成為疾病防治上新的突破口”，基于其能從膽固醇代謝、氧化應激、炎癥等方面調控AS的發生發展，腸道菌群將成為AS及心血管疾病防治上新的靶點。然而目前尚存在對腸道菌群防治AS的途徑及機制未完全闡明、研究的細菌種類比較局限等不足，亟待我們進一步的豐富與完善。參考文獻

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（收稿日期：2015.07.10）