新輔助放化療后腫瘤部位及手術方式對進展期中低位直腸癌患者預后的影響

王凱輝，李文強，陳建華

直腸癌是臨床常見消化道惡性腫瘤之一，發病率呈上升趨勢［1］。我國以中低位直腸癌為主，約占總數 70%～80%，是治療效果較差的部位［2］。近年來，針對中低位直腸癌推薦治療前精準分期、個體化選擇手術方案和綜合性治療方式尤其是術前新輔助放化療已在臨床上獲得了廣泛共識［3］。追求R0切除，科學客觀地選擇適宜術式正在成為關注的熱點問題。腫瘤位置是決定手術方式選擇的關鍵因素之一。但對腫瘤位置和手術方式對進展期中低位直腸癌患者生存預后影響的相關研究尚比較少見［4］。該研究回顧性分析術前接受新輔助放化療的進展期中低位直腸癌患者的臨床資料，探討腫瘤距肛緣距離及手術方式對患者預后的影響，希望能為進展期中低位直腸癌患者的治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1．1 研究對象 2006年4月—2013年4月123例在筆者所在醫院行術前新輔助放化療的進展期中低位直腸癌手術患者，男73例，女50例；年齡49～72 歲，平均（56．35±13．29）歲。 腫瘤下緣距肛緣距離2．5～7．2 cm，平均（5．13±2．04） cm。 納入標準：①病理證實為直腸腺癌；②年齡 18～75歲，KPS＞70分；③腫瘤下緣距肛緣＜10 cm；④術前AJCC分期：T3～T4或N＋患者；⑤臨床評價可采取根治性手術治療；⑥術前接受新輔助放化療患者；⑦臨床及隨訪資料完整者。排除標準：①有其他原發惡性腫瘤病史者；②有盆腔放療史者；③有嚴重的并發癥者；④術前無法進行TN分期者；⑤術前有遠處轉移者。

1．2 方法

1．2．1 腫瘤分期判定方法 新輔助放化療前腫瘤分期主要依據直腸腔內超聲檢查結果進行判定，標記為uTNM。術后病理分期主要依據組織病理切片檢查結果進行判定，標記為ypTNM；病理切片包括：原發病灶、淋巴結、環周切緣（CRM）。以CRM距離腫瘤≤1mm判定為CRM陽性；以手術切除組織標本中無腫瘤殘余判定為病理完全緩解（pCR）。

1．2．2 腫瘤下緣距肛緣距離判定方法 根據直腸指檢和（或）纖維結腸鏡進行檢查結果進行判定，分為 2～3 cm、4～5 cm、6～7 cm 及≥8 cm 四個組。

1．2．3 治療方案 術前新輔助放療方案：采用三維適形放療技術，總劑量46Gy分為23次完成者102例，30Gy分為10次完成者5例，50Gy分為25次完成者4例。新輔助化療方案：采用同步放化療，化療方案采用FOLFOX 2～3個周期 （氟尿嘧啶＋四氫葉酸鈣＋奧沙利鉑）者63例；XELOX 2個周期（希羅達＋奧沙利鉑）者60例；術前新輔助放化療后4～8周實施手術治療；術后繼續采用術前化療方案化療4～6個周期。

手術方式：所有手術均由同一組醫師完成，按照TME手術原則實施根治性手術，直腸及其系膜要求游離至接近盆底直腸裂孔處，區域淋巴結要求清掃至第3站。根據是否保留肛門括約肌將前切除術（AR）、結腸肛管吻合術（Parks術）、經腹直腸癌切除、近端造口、遠端封閉手術（Hartmann術）、經前會陰超低位直腸前切除術（APPEAR術）歸為肛門括約肌保留組，將經腹會陰聯合切除術（APR）和內括約肌切除術（ISR）歸為肛門括約肌切除組。

1．2．4 術后隨訪 手術后2年內每3個月復查1次，包括：胸片、腹部超聲及癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原 19－9（CA19－9）等腫瘤標志物；每半年增強CT掃描1次胸腔腹腔盆腔；每年結腸鏡復查1次；手術2年后，每半年復查1次CT。術后隨訪截止時間為2014年4月，隨訪時間12～83個月，平均隨訪39．3個月。觀察3年無瘤生存（DFS）情況，觀察終點為局部復發或遠處轉移。

1．2．5 統計學方法 采用 SPSS15．0版統計學軟件進行處理，計數資料以百分率表示，計量資料以均數加減標準差表示；采用Kaplan－Meier法計算生存率，Log－rank法進行3年DFS率影響因素的單因素分析，Cox回歸模型進行多因素分析，以P＜0．05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2．1 預后影響因素的單因素分析 123例患者3年 DFS 率為 84．55%（104／123）； 單因素分析結果顯示：新輔助放化療后T分期降期、術后淋巴結陰性、環周切緣陰性患者的3年DNF率明顯升高（P＜0．05），性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、不同手術方式之間3年DFS率比較差異無統計學意義（P＞0．05）；腫瘤距肛緣距離2～3 cm組與4～5 cm組、6～7 cm組之間的3年DFS率存在升高的趨勢，但差異無統計學意義（P＞0．05），見表 1。 將腫瘤距肛緣距離各亞組按不同手術方式進行對比結果顯示：6～7 cm組保留括約肌手術患者的3年DFS率（91．89%）與 2～3 cm組切除括約肌手術患者的3年DFS率 （80．95%）比較差異無統計學意義（χ2＝2．043，P＞0．05），但明顯高于4～5 cm組保留括約肌手術患者的3年DFS率（72．97%）， 差異具有統計學意義 （χ2＝4．437，P＜0．05），見表 2。

2．2 預后影響因素的多因素分析 Cox回歸模型多因素分析結果顯示：術后淋巴結及病理環周切緣狀況是預后的獨立影響因素（χ2＝12．459、15．283，P＜0．05），見表 3。

表 1 進展期中低位直腸癌預后影響因素的單因素分析

表 2 腫瘤距肛緣距離各亞組不同手術方式治療3年DFS率比較

表 3 進展期中低位直腸癌預后影響因素的Cox回歸模型多因素分析

3 結 論

100余年來，直腸癌的外科治療經歷了從姑息治療到R0切除，直至R0切除與提高生活質量并重的個體化階段［5］?，F階段遵循TME原則是保證中低位直腸癌原發腫瘤器官R0切除的基礎，而術前嚴謹的影像學檢查獲得精準的分期診斷尤為重要［6］。針對進展期低位直腸癌局部復發率相對較高的特點，研究探討合理的治療方案，以降低局部復發率不容忽視，不可回避，更充滿挑戰。自2007年起，NCCN直腸癌臨床實踐指南明確推薦，T3～T4期中低位直腸癌患者術前聯合實施新輔助放化療，以降低腫瘤分期，提高CRM陰性率和R0切除率，最終降低局部復發率［7］。新輔助放化療的實施為保肛手術的實施提供了機會，使保肛手術成為了中低位直腸 癌 的主 流術 式［8］。Perez 等［9］學 者 調 查發現僅 有20%左右的直腸癌患者接受了APR手術，主要是低位直腸癌患者。甚至有部分回顧性研究報道中低位直腸癌患者APR手術的5年生存率低于前切除手術（AR），分析原因與APR手術標本在直腸系膜末端與肛管交界處存在缺乏直腸旁組織被覆的薄弱區和狹窄區有關，這一解剖特點是導致APR手術CRM陽性率和術中腫瘤或腸管破裂發生率更高的根本原因［10］。因此，柱狀ARP及肛提肌外腹會陰聯合切除術（ELAPE）等“擴大APR”術式研究獲得越來越多的關注，同時也掀起了對中低位直腸癌切除范圍的爭議［11］。面對這些爭議，應認識到這些回顧性研究的缺陷，即接受APR手術的患者以低位（腫瘤距肛緣＜6 cm）直腸癌為主，而接受AR手術的患者的病灶往往位于中低位（腫瘤距肛緣＜10 cm）；其中位于中位（6～10 cm）的直腸腫瘤由于有直腸系膜包繞，因此，CRM陽性率要明顯低于低位直腸。將ARP與AR手術籠統的進行比較有失公允。

腫瘤位置是決定手術方式的關鍵因素。筆者回顧以往文獻，很少有研究對腫瘤的位置進行過仔細分層分析。新輔助放化療能夠降低腫瘤分期，提高CRM陰性率和R0切除率，但以往APR手術與AR手術療效比較的研究未將新輔助放化療患者納入其中。經過新輔助放化療的進展期中低位直腸癌患者APR手術與AR手術療效是否還存在差距，尚未見相關報道［12］。因此，該研究對術前接受新輔助放化療的進展期中低位直腸癌患者的腫瘤位置和手術方式進行分層研究。從理論上講對有直腸系膜包繞的中位直腸癌實施AR手術，其療效應優于低位直腸癌的APR手術。該研究結果也顯示腫瘤距肛緣距離6～7 cm組患者保留肛門括約肌手術的3年DFS率（91．89%）雖然高于 2～3 cm 組患者切除肛門括約肌手術的3年DSF率（80．95%），但差異并無統計學意義（P＞0．05），分析原因可能與新輔助放化療降低了腫瘤T分期有關。生存分析結果顯示：是否保留肛門括約肌對患者的預后無顯著影響，對于腫瘤距肛緣4～5 cm的患者而言，保留肛門括約肌手術雖然保留肛門，但卻并不能使患者從生存期中獲益。COX回歸模型多因素分析結果顯示：術后淋巴結狀況與CRM狀況仍然是進展期中低位直腸癌患者生存預后的主要影響因素，提醒臨床醫師術前新輔助放化療降低了腫瘤分期，提高了T0和T1患者的比例，可能弱化了ELAPE手術對低位直腸癌的治療對用，但對于T3～T4期的低位直腸癌患者還是應該遵循肛提肌外切除的原則，以保證R0切除率和CRM陰性率。

綜上所述，術前新輔助放化療是進展期腫瘤獲得R0切除及CRM陰性的有力保障。盡管技術發展和理念更新明顯提高了中低位直腸癌保肛手術的比例，但是，對于低位（腫瘤距肛緣＜6 cm）直腸癌，尤其是侵犯肛門括約肌的超低位直腸癌，APR手術仍然毋庸置疑成為首選術式。而對于中位（腫瘤距肛緣＞6 cm）直腸癌以及部分低位直腸癌（未侵及肛門括約肌者），前切除術（AR）理應優先考慮。

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